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医学科普-网络议病不孕症与免疫的恩怨纠结
来源:http://www.saolve.cn  日期:2019-04-30

  患者:怀孕7次,5次胎停育,所有的检查都做了。大夫说需要做封闭抗体的免疫治疗,但我丈夫是乙肝携带者,身边也没合适的亲戚朋友。我想问问血库的血能做免疫治疗吗?或者还有没有其他的办法? 甘肃省人民医院中西医结合风湿免疫科王晋平:封闭抗体是人类白细胞抗原(滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)等刺激母体免疫系统,所产生的一类IgG型抗体。 以往研究认为,反复自然流产的发生与母体缺乏封闭抗体有关。封闭抗体产生不足,母体对胎儿产生强烈的排斥现象,发生于孕早期可出现反复自然流产,孕晚期则可出现妊娠高血压疾病、胎儿宫内生长受限、甚至出现胎死宫内。 封闭抗体阴性,可进行免疫治疗。一般一个疗程注射3次,第一次和第二次治疗间隔7天,第二次和第三次间隔21天。每次治疗当天,夫妻双方都要过来,先抽男方静脉血分离淋巴细胞后,再注射到女方皮内,当天即可完成。好大夫工作室中医免疫内科王晋平由于风湿免疫疾病研究的进展。发现许多流产,尤其是早期流产,都与风湿免疫疾病中的抗磷脂抗体综合症有关。风湿免疫疾病的基础病变都是免疫功能异常引起的结果。所以。对于不孕流产,尤其是复发性、习惯性者,都应该首先系统检查,排除这方面的情况。如果属于这种情况,则需要积极认真的系统治疗解决问题。 发表于:2013-08-11 07:53【医学科普-网络议病】研究文献综述不孕症(infertility)系指凡婚后夫妇有正常的性生活、未避孕、同居2年而未受孕的一种病症。近十几年来,关于不孕症在时间诊断标准上尚未统一,国内外关于婚后受孕时间的标准数据悬殊太大,曾在诊断不孕症的时限上有变动,如我国传统的不孕症诊断是:凡婚后夫妇同居3年,未避孕而未受孕称不孕症。近年来又有人主张:凡婚后夫妇同居1年,未避孕而不能受孕称不孕症。由于我国提倡晚婚,计划生育,故前者所定时间太长,拖延了治疗时机,而后者又因时间过短,不孕症的结论为时过早。因此,不孕症的时限标准定为2年比较符合我国国情。不孕症是由于多种疾病和病因所致,所以发病机制不尽相同。不育症虽不是致命性疾病,但造成个人痛苦、夫妇感情破裂、家庭不和,是全世界的一个主要的医学和社会问题。解决不孕、不育、推行节育是我国计划生育和人口控制政策中不可分割的两个方面,应当引起足够的重视。除了生殖系统本身的问题之外,全身性疾病造成的影响也是引起不孕症的重要的原因,在既往医学的诊治中都是追查不孕症的主要方面。全身性疾病:重度营养不良、过度肥胖或饮食中缺乏某些维生素特别是E、A和B,可影响卵巢功能;内分泌代谢方面的疾病如甲状腺功能亢进或低下,肾上腺皮质功能亢进或低下,重症糖尿病等也能影响卵巢功能导致不孕。近几十年以来,由于分子免疫学方面的突飞猛进的研究进展,发现不少不孕症,尤其是习惯性流产、胎停不育竟然是免疫性问题造成的结果。免疫反应本身直接攻击损害卵子、精子与胚胎,或者是系统性结缔组织疾病(风湿免疫疾病)造成的全身性、系统性、弥漫性损伤,都会直接或者间接导致不孕不育症的结果。这里,最受大家瞩目的就是两个问题:封闭免疫治疗与抗磷脂抗体综合症。封闭免疫治疗:在正常孕妇的血清中,存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它可抑制淋巴细胞反应(MLR),封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用,防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物,并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。在正常孕妇的血清中,存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它可抑制淋巴细胞反应(MLR),封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用,防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物,并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF),故称其为封闭抗体(blocking antibodies,BA)(1)体内产生的一类抗体,其通过与细胞膜表面相应抗原结合,或通过与相应可溶性抗原(如变应原)结合,而阻止T细胞受体对该抗原的生物学效应。(2)针对肿瘤抗原的某些抗体,可通过与相应抗原结合而阻碍效应细胞识别和攻击肿瘤细胞,有利于肿瘤细胞持续生长。(3)妊娠过程中母体接触父源性抗原所产生的抗体,能与胎盘细胞表面抗原结合,从而阻断母体细胞毒性T细胞对胚胎发动免疫攻击,发挥保护胎儿、维持妊娠的作用。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF),故称其为封闭抗体(blocking antibodies,BA)目前发现的封闭抗体主要有以下几种: 1、抗温B细胞抗体:为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA-D/DR抗体; 2、抗冷B细胞抗体:系非HLA冷B抗体; 3、抗特异性抗体:对母体辅助T细胞表面HLA-D/DR受体的基因抗体; 4、抗TLX抗体:是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体,可封闭混合淋巴细胞反应; 5、抗Fc受体的抗体:为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体; 6、抗父体的补体依赖性抗体(APCA)。体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞,它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被性抗体所抑制,然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体,体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎,或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘,而导致流产。现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半同种移植过程,在母体免疫功能正常时,既保护母体不受外来微生物的侵犯,又对宫内胚胎移植物不发生免疫排斥反应,并维持妊娠的继续。自然流产连续发生二次或二次以上者为反复性自然流产(RSA),约占总妊娠数的0.5%~3%,其发病机制复杂,涉及遗传学、生殖内分泌学等多种病因, 原因不明者约占41.18%~60.00%,其中80%与免疫因素有关。 封闭抗体(antiphospholipid antibody, APLA)是人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)等刺激母体免疫系统,所产生的一类IgG型抗体。研究认为,孕妇血中的APLA可以表现以下作用: (1)APLA中和同种异体抗原,而不使胎儿受到排斥; (2)抗体直接作用于具有免疫能力的细胞如:CTL细胞、NK细胞等; (3)直接结合到靶细胞的抗原上,从而降低它们对受体细胞参与的免疫反应的敏感性。以往研究认为,反复自然流产的发生与母体缺乏APLA有关,流产次数越多的患者,其体内APLA缺乏的可能性越大。APLA的产生不足,母体对胎儿产生强烈的排斥现象,发生于孕早期可出现反复自然流产,孕晚期则可出现妊娠高血压疾病、胎儿宫内生长受限、甚至出现胎死宫内。因此对反复自然流产患者进行APLA检测是非常有必要的。 HLA是位于人6号染色体短臂的一种高度变态性的紧密连锁基因群,是一类存在于各种组织及有核细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原,它所编码的主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex, MHC)在特异性免疫中处于中心地位,经典的HLA抗原在胎盘无表达,而HLA—G在胎盘绒毛外细胞滋养层特异表达。反复自然流产的夫妇含有相同的HLA抗原的频率高于正常夫妇,过多的共有抗原阻止母体对妊娠胚胎作为异体抗原的辨识,不能刺激母体产生足够以维持妊娠所需的APLA,由于缺乏抗体的调节作用,母体免疫系统面对胚胎产生免疫攻击而导致流产。由于HLA基因的遗传多态性,个体之间细胞膜表面的HLA抗原分子相容性概率很低,构成了同种免疫。正常妊娠中,夫妇HLA抗原不相容,胚胎所带的父源性HLA抗原(滋养细胞表面)能刺激母体免疫系统并产生APLA,即抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体(APLA),它能抑制混合淋巴细胞反应,并与滋养细胞表面的HLA抗原结合,覆盖来自父方的HLA抗原,从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用,保护胚胎或胎儿免受排斥。 国内外学者一致认为RSA是由于母体不能识别父方抗原而产生保护性反应所致,临床采用配偶淋巴细胞免疫治疗诱导母体产生同种免疫反应,从而出现APLA及微淋巴细胞毒抗体,使母体免疫系统不易对胎儿产生免疫攻击,使妊娠继续。部分学者认为,RSA与母体存在特异性的流产易感基因或单体有关,这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁。含有易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态,同样不能产生APLA,使胚胎遭受母体免疫系统的排斥而发生流产。 临床上对于反复性自然流产的患者,进行APLA的检测是非常必要的。对于APLA阴性的患者,可有针对性地选用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法,因为这些患者的流产次数越多,体内免疫系统紊乱越严重,若没有针对性有效的免疫干预,她们很难有机会成为母亲。自1981年Taytor和Beer等创立了RSA淋巴细胞主动免疫疗法,经过20余年的临床研究表明,免疫治疗确能有效阻止APLA缺乏性RSA。国内外不同学者对原因不明性反复自然流产患者进行淋巴细胞免疫治疗后,妊娠成功率达72.73%~86.2%,且未发现对母、儿的副反应,APLA的阳性率明显高于治疗前,而APLA阳性者再次妊娠的成功率明显高于阴性者。 对于反复性自然流产的患者先进行APLA检查,如果APLA阴性,则采用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法。具体疗程为妊娠前注射治疗3-4次,复查APLA,如APLA转为阳性,则可计划受孕(包括监测排卵、促排卵、人工授精、试管婴儿等),如APLA仍为阴性,则需继续注射治疗,直至APLA转为阳性后再考虑受孕,妊娠后加强注射治疗3次。大量研究证实淋巴细胞免疫治疗RSA有效安全,并且APLA对再次妊娠结局有良好的预示价值。 对于封闭抗体和抗独特型抗体缺乏者,主要采用配偶白细胞免疫疗法,增加反复自然流产患者体内封闭抗体水平,等抗体上升,再安排怀孕,使妊娠得以成功。治疗时医务人员抽取丈夫体内一定量外周血进行离心沉淀机淋巴细胞分离、培养,再回输到妻子的前臂皮内。每4周一个循环,一直做到怀孕四五个月以后,确保妻子正常怀孕!治疗过程: 1.在临床上,首先要与患者进行更全面的沟通了解,确保夫妻双方都同意做封闭抗体的检查,并且对患者的既往病史也需要进行一定的了解。2.在确定进行治疗之前,男性需要检查是否有传染性的疾病,如果没有传染的情况可以做相应的免疫检查;女性在做检查时需要注意要避开经期。3.男性在抽出相应的血液后需要通过一段无菌的操作,将血液中存在的淋巴细胞分离出来,并进行适当的调节,将提取出的淋巴细胞用于女性的免疫治疗。4.通过治疗后如果结果显示封闭抗体仍然为阴性,那么女性还需要持续进行治疗,如果已经转化为阳性,那么可以考虑试孕,在怀孕后还需要持续治疗。在治疗的期间,女性朋友们应避免进行性生活,以免影响治疗的效果。注意事项:1、治疗应在医生统一计划下进行。2、早孕后出现阴道出血等其他先兆流产情况,应及时与医生联系,以便及时保胎。3、建议早孕后要配合安胎治疗。4、免疫治疗期间出现不适,要及时联系医生。多数患者首次治疗出现红,硬结等现象,为正常免疫反应,随治疗次数增多会逐渐减弱。 抗磷脂抗体综合症抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,APL抗体)引起的一组临床征象的总称。APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体,主要有狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant,LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody,ACL抗体)、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体等。与APL抗体有关的临床表现,主要为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状等。APS是SLE病人中常见的临床表现。这里关注的是妊娠的表现 大约一半左右的抗磷脂抗体综合征孕妇可出现流产,流产一般发生于妊娠中后期。主要是由于胎盘血管血栓形成及胎盘梗死导致胎盘的功能下降所致。流产的发生与IgG型抗磷脂抗体关系密切,IgM和IgA型抗磷脂抗体阳性者流产的发生率极低。抗磷脂抗体综合征在妊娠期间的其他表现还有:先兆子痫、妊娠高血压、胎儿生长发育迟缓、胎儿窘迫及早产等,它们的发生率大概均为30%左右。这些临床表现在妊娠期间易加重。少数非抗磷脂抗体综合征孕妇血清高滴度的IgG抗磷脂抗体可使流产的风险增加,但是否引起其他的妇产科并发症的增加尚不清楚。而大多数非抗磷脂抗体综合征孕妇,虽血清抗磷脂抗体阳性,但临床的并发症并无明显增加,能正常妊娠。但是,也应该了解抗磷脂抗体综合症引起的全身性复杂性病变造成的影响问题,一旦确诊,必须全面考虑,认真对待,科学诊治处理: 1.血栓形成 血栓是抗磷脂抗体综合征最主要的临床表现。体内任何部位的血管均可出现血栓形成,常受累的有外周血管、脑血管及心、肺、肾等脏器的血管,血栓一般为单发。血栓的发生与血清抗磷脂抗体滴度的变化无明显关系,但有时大血栓的形成常伴有抗体滴度的下降。(1)外周血管:静脉血栓是抗磷脂抗体综合征最常见的症状,好发于下肢深静脉及浅表静脉。下肢浅表静脉血栓形成常常表现为血栓性静脉炎,外周血管动脉栓塞不常见。如果下肢动脉栓塞则可以出现间歇性跛行或坏疽等。(2)中枢神经系统:抗磷脂抗体综合征的动脉血栓形成主要累及脑动脉,其中又以大脑中动脉受累最为常见。主要表现为突然发生的脑卒中,可无任何前驱症状。多数脑卒中患者可伴有心瓣膜病及皮肤的网状青斑。临床、影像学及脑脊液检查显示常为原位血栓形成,而不是栓塞或出血所致。少数患者也可由心瓣膜赘生物脱落的栓子引起脑栓塞所致。抗磷脂抗体综合征的脑卒中常易反复发生,抗磷脂抗体的存在是诱发卒中的一个危险因素。有研究表明,在第一次卒中后,抗磷脂抗体阳性者再次卒中的发生率比抗磷脂抗体阴性者要高8倍。中枢神经系统受累的另一常见症状是短暂性脑缺血发作(transient cerebral ischemic attack,TCIA),这可能主要由小血管阻塞所致。CT扫描一般无异常发现,但磁共振成像检查可发现有小面积的T1、T2信号增加。中枢神经系统受累的其他表现还有脑静脉窦血栓形成、舞蹈症、癫痫、多发性硬化性痴呆等。(3)心脏:以二尖瓣和主动脉瓣受累最为常见。36%左右的原发性抗磷脂抗体综合征和48%的合并系统性红斑狼疮的抗磷脂抗体综合征有心瓣膜病变。主要表现有:瓣膜小叶增厚、血栓性赘生物、二尖瓣反流和狭窄等。流行病学调查显示约6%的原发性抗磷脂抗体综合征患者死于充血性心功能衰竭(主要由二尖瓣反流所致)。最近发现抗磷脂抗体综合征患者心瓣膜内皮细胞下层有IgG型的抗心磷脂抗体线性的沉积。这可能为解释抗磷脂抗体综合征的心瓣膜病变机制提供重要的线索。心脏受累的其他表现还有冠状动脉阻塞,可导致心肌梗死。但抗磷脂抗体综合征的心肌梗死的发生率比脑梗死发生率要低得多。而且抗磷脂抗体的存在也不是诱发再次心肌梗死的一个独立的危险因素。另外,抗磷脂抗体综合征患者可有腔内(主要为左心房和左心室)血栓,急、慢性心肌病等表现,心肌病可进一步发展引起免疫性不孕应该如何治疗心功能不全。(4)肺:主要表现为肺栓塞和肺梗死。反复的血栓性栓塞可导致肺动脉高压,另外,还可见肺微小血栓形成和肺泡内出血等症。(5)肾脏:肾小血管的血栓形成多见。早期损伤可无症状,一般表现为蛋白尿。中度蛋白尿是最常见的临床症状,并且可持续很长时间。也可出现肾性高血压。一般无血尿和低补体血症等。长期的肾脏损害可发展为肾功能不全。抗磷脂抗体综合征合并于系统性红斑狼疮患者,需做肾活检才能鉴别肾脏的损伤是由狼疮性肾炎还是由血栓所引起。(6)皮肤:网状青斑是抗磷脂抗体综合征常见的症状之一。皮肤损害的其他表现还有皮肤溃疡、红斑、疼痛性紫癜以及血性水泡等症,有时也可见有广泛的皮肤坏死(图1)。(7)其他表现:抗磷脂抗体综合征可有眼部损害,表现为视网膜血管的阻塞,引起视网膜的缺血和坏死。还可有视神经炎等。少数患者可有肝损害的表现,如Budd-Chiari综合征、肝结节性增生、肝坏死、肝酶增高(由小静脉阻塞所致)及门静脉高压等。还偶见有报道小肠梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。(8)重症抗磷脂抗体综合征:是指少数患者在短时间内(常为几天到几周内)全身小血管或大、小血管出现广泛的血栓形成,引起多脏器的缺血和坏死,又称为灾难性抗磷脂抗体综合征(catastrophic anti-phospholipid syndrome,CAPS)。在某些病例中,病毒感染或变态反应可以是这种重症抗磷脂抗体综合征的诱因,但多数重症抗磷脂抗体综合征的发生无任何先兆。患者一般临床表现有白细胞升高,血清各组织酶水平升高及广泛的血管内凝血。对某些患者抗磷脂抗体在重症抗磷脂抗体综合征之前常常滴度很高,但在发作时及发作后数月内常为阴性。重症抗磷脂抗体综合征一般易导致死亡。2.妊娠的表现 大约一半左右的抗磷脂抗体综合征孕妇可出现流产,流产一般发生于妊娠中后期。主要是由于胎盘血管血栓形成及胎盘梗死导致胎盘的功能下降所致。流产的发生与IgG型抗磷脂抗体关系密切,IgM和IgA型抗磷脂抗体阳性者流产的发生率极低。抗磷脂抗体综合征在妊娠期间的其他表现还有:先兆子痫、妊娠高血压、胎儿生长发育迟缓、胎儿窘迫及早产等,它们免疫性不孕危害的发生率大概均为30%左右。这些临床表现在妊娠期间易加重。少数非抗磷脂抗体综合征孕妇血清高滴度的IgG抗磷脂抗体可使流产的风险增加,但是否引起其他的妇产科并发症的增加尚不清楚。而大多数非抗磷脂抗体综合征孕妇,虽血清抗磷脂抗体阳性,但临床的并发症并无明显增加,能正常妊娠。3.血小板减少 抗磷脂抗体综合征患者常表现为中度的血小板减少(一般>50×109/L)。抗磷脂抗体综合征虽有血小板减少,但仍易发生血栓形成,很少有出血症状。系统性红斑狼疮常见的血小板减少与抗磷脂抗体的存在有关。约40%的抗磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮患者可出现血小板减少,但只有10%的抗磷脂抗体阴性的系统性红斑狼疮有血小板减少症。反之,70%~80%的有血小板减少的系统性红斑狼疮患者为抗磷脂抗体阳性。4.儿童抗磷脂抗体综合征 儿童抗磷脂抗体综合征以女性更为常见(男女之比约为2∶3)。发病年龄为8个月至16岁(平均为10岁)。大多数患儿易反复出现血栓形成。动静脉发生血栓之比为1∶0.6,约有14%的患者可同时有动静脉血栓形成。但年幼的患儿比年长者更易形成动脉血栓,其中以脑动脉血栓较常见。与成人相比,儿童发生肺栓塞较少见。1.西医治疗 治疗的主要目标是抑制血栓形成,包括抗血小板、抗凝、促纤溶等。(1)抗血栓形成治疗:急性期为阻断血栓形成,可用肝素治疗。对有动静脉血栓者,可口服抗凝剂。对已用足量华法林抗凝仍有反复血栓形成者可皮下注射足量肝素,2次/d,使PTT延长至正常值的1.5~2倍,或采用免疫抑制剂(环磷酰胺)、激素、肝素和华法林抗凝联合治疗。(2)针对流产治疗:每天小剂量阿司匹林(60~80mg)口服和肝素5000~10000单位皮下注射,2次/d,可使APS中的妊娠得以改善。为防止长期肝素治疗所致的骨质疏松,辅以维生素D和钙剂;对肝素无效或副作用明显者,可每月按0.4g/(kg·d)静脉滴注γ球蛋白4~5天,同时口服小剂量阿司匹林;泼尼松20~60mg/d加小剂量阿司匹林能成功地防止流产,但只是在其他治疗失败时用。长期大剂量激素对妊娠、胎儿不利。流产一旦确诊为APS所致后,以小量阿免疫性不孕症的病因司匹林,疗效明显。2.中医治疗 中医治疗本病主要是辨证论治,分型治疗。常见有气虚血瘀、气滞血瘀和寒凝血瘀三型。分别应用益气养血活血化瘀、舒肝理气活血化瘀和温经补肾活血化瘀法组方治疗,临床效果良好。常用方剂有血府逐瘀汤、桂枝茯苓丸、抵挡汤、复元活血汤、补阳还五汤等,作为基础方加减治疗。中成药有血竭胶囊、抗血栓丸、川芎嗪片等。3.护理(1)中医认为该病与气虚血瘀、气滞血瘀和寒凝血瘀有关,故平日应保持生活规律,心情舒畅,注意锻炼身体。(2)该病APL增加,可形成各脏器皮肤的栓塞,必须引起重视,积极配合治疗。(3)不论有否SLE合并,该病可有习惯性流产,胎死宫内,胎盘血栓和栓塞,必须早期诊断治疗。

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