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不孕不育的诊断与治疗
来源:http://www.saolve.cn  日期:2019-03-26

  一、不孕的概念:结婚后有正常性生活,未避孕,2年未怀孕称不孕症。正常夫妇受孕几率,婚后一年87.7%,二年94.6%。

  二、不孕原因中女方占60%,男方30%,男女双方10%。

  1.女性不孕原因有输卵管因素、卵巢因素、子宫、宫颈、阴道、其他。

  输卵管因素常见,包括输卵管发育不全、炎症、盆腔粘连(阑尾炎、盆腔手术、内异症)。宜兴市人民医院妇科杨慧云

  卵巢因素:功能紊乱导致不排卵。如PCOS、卵巢早衰、子宫内膜异位症、P-C-O轴紊乱,以及全身性疾病如甲亢、严重营养不良、过度肥胖等。

  子宫因素:畸形、肌瘤、内膜病变等。

  宫颈:宫颈黏液量和性状的异常、炎症、息肉、肌瘤、免疫因素。

  阴道:畸形、疤痕、炎症。

  2.男性不孕原因主要是生精障碍与输精管障碍。精液异常有无精、少精、弱精、畸形精子症。

  生精异常:先天发育异常

   全身因素:慢性消耗性疾病、吸烟、酗酒。

   局部因素:精索静脉曲张、腮腺炎、睾丸结核。

  输精受早期免疫性不孕症阻:附睾和输精管结核、阳痿。

  免疫因素:抗精子抗体。

  内分泌障碍

  性功能障碍

  3.男女双方因素:缺乏性知识、精神因素、免疫因素、男女因素共存。

  三不孕症检查步骤及诊断

  1. 男方检查? 既往史,性生活情况,外生殖器检查,精液检查是重点。

  ?精液检查

  正常

  异常

  量

  2~6ml

  <1.5ml

  液化时间

  30分钟内

  精子总数

  >8000万/ml

  <2000万/ml

  活动率

  >50%

  <35%

  异常精子

  <20%

  >50%

  PH

  7.2~7.8

  2. 女方检查

  询问病史:性生活情况,避孕情况,月经史,家族史,既往孕产史等。

  体检:第二性征,内外生殖器,胸片,甲状腺功能,垂体病变,肾上腺皮质功能。

  如月经正常后三项可不查。

   特殊检查:

  ① 卵巢功能:B超监测卵泡,从C10开始,正常每天长1.6mm,排卵前约20mm。

   BBT:正常为双相曲线,排卵后体温上升0.3~0.5度,持续12~14天。

   阴道脱落细胞:各层鳞状细胞的比例反映体内雌激素的水平,需连续观察。

   内膜活检:经前刮宫,判断有无排卵及黄体功能。

  ? 性激素:C3反映基础水平及卵巢储备功能,无锡免疫性不孕黄体中期测定孕酮可以推测有无排卵。

  ? 宫颈黏液:排卵期有典型的羊齿状结晶。

  ② 输卵管通畅性检查:HSG、通液、腹腔镜。

  ③ 性交后试验:排卵期性交2~8小时先取后穹隆液,再取宫颈管黏液涂片。正常见20个活动精子/HPF。若精子穿透黏液能力差或不活动应怀疑免疫问题。

  ④ 宫颈黏液-精液相合试验

  ⑤ 宫腔镜 可以发现宫腔粘连、黏膜下肌瘤、内膜息肉、子宫纵隔等。

  ⑥ 腹腔镜? 了解盆腔情况,可通液(美蓝)。

  四、治疗

  1.一般治疗:进行性生活指导,治疗生殖器官器质性疾病及全身性疾病。

  2.诱发排卵:

  ?Clomiphene? 首选,选择有一定雌激素水平的患者。排卵率80%,受孕率30~40%。

  HCG? 类LH作用,常与clomiphene合用。

  HMG? C6起小剂量。

  LHRH? 脉冲疗法,适用于下丘脑性无排卵,1~5ug/脉冲/90分,10~20ug/脉冲/90分。以前者为主。

  溴隐亭? 高PRL无排卵者

  3. 补充黄体:C20起每日黄体酮10~20mg*5天,或隔日HCG1000~2000u。

  4. 改善宫颈黏液:补佳乐1mg/天*10天

  5. 输卵管慢性炎症及阻塞的治疗

  中药及理疗

  输卵管注药

  输卵管手术

   6.辅助生殖技术

  人工授精? 宫腔内人工授精 IUI

  夫精人工授精 AIH?

  供精人工授精 AID

  IUI是最常用的辅助生殖技术之一。是指将经免疫性不孕吃什么中药过洗涤等处理过的精子悬液通过导管注入宫腔。IUI适应症广泛,包括少、弱、畸形精子症,精液不液化,性功能障碍、生殖器畸形、免疫性不孕,宫颈因素不孕,轻度子宫内膜异位症,原因不明不孕及排卵障碍等不孕的治疗。成功率取决于授精时间的选择,培养液质量,操作技巧等。每周期成功率10~15%,所以一般要安排3~4周期的治疗。促排卵配合IUI可提高成功率。

  IVF-ET技术

  第一代? IVF-ET

  第二代? 单精子卵泡浆内注射? ICSI

  第三代? 种植前遗传学诊断

  一、二、三代代表技术出现的顺序,二、三代并不能替代第一代。

  多囊卵巢综合征专家共识

  ?中华医学会妇产科学分会内分泌学组

不孕不育的诊断与治疗

  流行病学

  n 占生育年龄妇女5~10%

  n 占无排卵性不孕30~60%,有报道达75%

  n 济南市、烟台市育龄妇女患病率分别为6.46%和7.2%;济南市汉族PCOS主要为35岁以下

  n 我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究

  PCOS病因

  n 遗传因素: 候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等

  n 环境因素: 地域、营养和生活方式等

  n 确切病因不清,可能是遗传基因与环境相互作用结果

  PCOS诊断标准的演变过程

  n 1935年,Stein & Leventhal描述了闭经、多毛和双侧卵巢多囊性增大(PCO)的无排卵相关综合征(S-L征)

  n 1990年NIH制定了PCOS诊断标准

  ? ?月经异常和无排卵

  ? ?临床或生化显示高雄激素血症免疫性不孕哪家医院好

  ? ?除外其他引起高雄激素血症的疾病

  ? ? ? ? 未将PCO作为诊断的主要症状

  n 2003年5月在荷兰鹿特丹制定了新的PCOS诊断标准

  1. 稀发排卵或无排卵

  2. 高雄激素的临床和/或生物化学征象

  3. PCO? 超声提示卵巢体积≥10ml,和/或同一个切面上直? 径2-9mm的卵泡数≥12个

  以上三项中具备二项即可诊断

  排除其它高雄激素疾病(如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等)。强调‘排除其他病因’为PCOS诊断标准的一项内容

  多囊卵巢综合征诊断重庆共识

  n 专家会议推荐现阶段采用2003 年鹿特丹标准

  n ? ? ? 待国内流行病学调查和相关研究有了初步结果,再斟酌是否对此诊断标准进行修正

  n 稀发排卵或无排卵

  n 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症

  n 卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个,和/或卵巢体积≥10ml

  n 上述3条中符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等

  稀发排卵或无排卵

  n 初潮两年未建立规律月经;闭经(停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月);月经稀发(≥35天及每年≥3个月不排卵者)(WHOII类无排卵)

  n 月经规律不能作为判断有排卵的证据

  n BBT、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定明确是否排卵

  n FSH和E2水平正常,排除低促性腺激素性性腺功能减退和卵巢早衰

  高雄激素的临床表现-痤疮、多毛

  n 高雄激素性痤疮:复发性痤疮,常位于额、双颊、鼻及下颌等部位

  n 高雄激素性多毛:上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发

  高雄激素血症

  n 总睾酮:高于实验室参考正常值

  n 游离睾酮指数:(FAI)=总睾酮/SHBG浓度×100,高于实验室参考正常值

  n 游离睾酮:高于实验室参考正常值

  PCO测量方法

  n 阴道超声较准确

  n 早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡时超声检查

  n 卵巢体积计算:0.5×长×宽×厚(ml)

  n 卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描

  n 卵泡直径<10mm:横径与纵径的平均数

  PCOS诊断的排除标准

  排除标准是诊断PCOS的必须条件

  n 先天性肾上腺皮质增生

  n 柯兴氏综合征

  n 分泌雄激素的肿瘤

  n 甲状腺功能紊乱

  n 促性腺激素低下和卵巢早衰

  n 高泌乳素血症

  PCOS的合并症

  肥胖与中心性肥胖

  亚洲成人根据BMI对体重的分类

  分类 BMI(kg/m2) 相关疾病的危险性*

  体重过低 <18.5 低(但其他疾病危险性增加)

  正常范围 18.5-22.9? 平均水平

  超重 ≥23

  肥胖前期 23-24.9? 增加

  I度肥胖? 25-29.9 ?中度增加

  II度肥胖 ≥30 重度增加

  注:*疾病危险:糖尿病,高血压,CAD

  中心性肥胖的诊断标准

  n 腰臀围比(腰围cm/臀围cm)WHR表示中心性肥胖的切点

   男性≥0.9,女性≥0.8

   (中国预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果)

  n ?腰围表示中心性肥胖的切点

   中国肥胖问题工作组:男性≥85cm,女性≥80cm

  胰岛素抵抗

  n 概念:胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态

  n 患者对胰岛素作用不敏感,不仅限于糖代谢范围,同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向,影响女性生育年龄患者的生殖功能

  n 肥胖尤其是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素

  胰岛素抵抗的测定方法

不孕不育的诊断与治疗

  实验

  测定

  意义

  高胰岛素钳夹实验

  M/I(平均血糖利用率/平均血胰岛素浓度)

  实验复杂,不作为常规检查

  胰岛素抵抗的稳态模型(HOMA-IR)

  空腹胰岛素(mU/ml)×空腹血糖(mmol/L)/22.5

  用于人群统计学调查

  量化胰岛素敏感指数(QUICKI)

  1/[log空腹胰岛素(mU/ml)+log空腹血糖(mg/dL)]

  用于人群统计学调查

  空腹胰岛素

  各医院以本院检测设备和当地人群为标准,制定本院正常参考值

  与测量方

  法相关

  代谢综合征

  国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义(2005年,柏林)

  必须条件:中心性肥胖

  腰围切点如下:

  ① 欧裔人:男性≥ 94cm,女性≥80cm

  ② 中国人:男性≥90cm,女性≥80cm

  ③ 其他人种:采用种族特异性的腰围切点

  另加下列4项中的任意两项:

  ①TG升高(>1.7mmol/L,>150mg/dl),或已接受针对脂质异常的特殊治疗

  ②HDL-ch降低(男<1.03mmol/L或40mg/dl,女1.29mmol/L或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗)

  ③血压增高,收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmH,或已经被确诊为高血压接受治疗者

  ④空腹血糖增高:FPG≥5.6mmol/L(100mg/dl),或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖≥5.6mmol/(100mg/dl),强烈推荐口服葡萄糖耐量试验,但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需

  无生育要求PCOS治疗

  n 治疗目的:近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重;远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜,预防子宫内膜癌、心血管疾病

  n 治疗方法

  l 生活方式调整

  l 口服避孕药(OC,Oral Contraceptive)

  l 孕激素

  l 胰岛素抵抗的治疗——二甲双胍

  生活方式调整

  n 控制饮食

  n 运动

  n 改变生活方式、戒烟、戒酒

  n 通过行为方式调整,减轻体重以改善胰岛素抵抗,体重降低至正常范围可以阻止PCOS长期发展的不良后果,如糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等代谢综合征

  口服避孕药(OC)

  n 适应症:高雄激素血症或高雄激素临床表现

  n 种类:各种短效口服避孕药,达英-35为首选

  n 注意事项:

  l PCOS患者是特殊人群,常存在糖、脂代谢紊乱,用药期间应监测血糖、血脂变化

  l 对于青春期女孩在应用OC前应做充分的知情同意

  l 服药前排除口服避孕药的禁忌症

  达英-35治疗

  n 成分:2mgCPA和35mgEE

  n 周期性撤退性出血可改善子宫内膜状态

  n 用法:自然月经或撤退出血的第1-5天服用,每日1片,连续服用21日。停药7日后重新开始用药。至少3~6个月,可重复使用

  n 注意事项:达英-35为避孕药物的一种,治疗前应排除口服避孕药的禁忌症

  孕激素治疗

  n 适应证

  无排卵的患者;无高雄激素临床和实验室表现;无胰岛素抵抗

   药物用法

  n 安宫黄体酮MPA? 6mg/日,每月10天以上,至少每两个月撤退出血一次

  n ?琪宁(黄体酮胶丸)200mg/日,分1~2次服,每月10~14天

  n ?达芙通(地屈孕酮片)20mg/日,分1~2次服,每月10~14天

  n 优点

  恢复规律月经,保护子宫内膜,可减少子宫内膜癌的发生;出血较少;费用较低

  n 不足之处

  l 内分泌状况无改变;多囊卵巢无改善;高雄症状无改善

  胰岛素抵抗的治疗——二甲双胍

  n 适应证:胰岛素抵抗的患者

  n 机制:增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性?

  n 用法:500mg,每日2次或3次,1000~1500mg/日,治疗3~6个月

  n B类药,药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群,妊娠后是否继续应用需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定

  n 副作用:胃肠道反应最常见,为剂量依赖性,餐中服用症状减轻。可逐渐增加剂量,一般2~3周加至足量。严重的副作用是肾功能损害和乳酸性酸中毒

  有生育要求PCOS治疗

  n 治疗目的促使无排卵者排卵及获得正常妊娠

  n 基础治疗

  n 促排卵治疗

  l 一线促排卵治疗

  l 二线促排卵治疗

  l 体外受精-胚胎移植(IVF-ET)

  基础治疗

  n 生活方式调整

  n 高雄激素血症的治疗(目前首选达英-35)

  n 胰岛素抵抗的治疗——二甲双胍

  多数文献报道,存在高雄激素血症和胰岛素抵抗时,先采用达英-35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。但在具体应用过程中,不同专家具有不同经验,可根据患者具体情况个体化决定

  生活方式调整

  n 低热量饮食和耗能锻炼

  n 降低体重5%或更多,能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗

  高雄激素血症的治疗(目前首选达英-35)

  n 成分:2mgCPA和35mgEE

  n 适应证:高雄激素血症的患者,降低雄激素可增加对克罗米芬的敏感性,周期性撤退性出血可改善子宫内膜状态

  二甲双胍(Metformin)

  作用机制,适应症,用法,负作用详见无生育要求患者治疗

  n 减少餐后胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗可以增加对CC的敏感性

  n B类药,药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群,妊娠后是否继续应用需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定

  促排卵治疗

  n 一线促排卵治疗

  n 二线促排卵治疗

  n 体外受精-胚胎移植(IVF-ET)

  一线促排卵治疗—克罗米芬用法

  n 从自然月经或撤退(黄体酮20mg/Qd,肌注 3天)出血的第5天开始,50mg/日,共5天,如无排卵则每周期增加50mg/日直至150mg/日

  n 有满意排卵者不必增加剂量,如卵泡期长或黄体期短说明剂量低可适当增加剂量

  克罗米芬抵抗定义

  自然月经或撤退出血第5天起克罗米芬50 mg/日×5天;一种剂量无效后于下一周期加量,每次加50mg/日,用至150mg/日×5天无排卵为克罗米芬抵抗

  促性腺激素治疗

  n 种类:hMG、纯FSH药物,高纯度FSH(HP-FSH)和基因重组FSH(r-FSH),r-FSH中几乎不含LH量,特别适用于PCOS患者

  n 用法:低剂量少量递增的FSH方案和逐渐减少的方案

  n 并发症:多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征

  n 需反复超声和雌激素监测

  n 排卵4个或4个以上时,OHSS的可能性极大提高,有4个及以上卵泡直径>16mm,应取消该周期

  n 具备盆腔超声及雌激素监测条件,且有治疗OHSS和减胎技术的医院才能开展促性腺激素治疗

  n 用药前须作有关不育彻底检查除外其他不育因素适应证:其它方法治疗失败的患者

  腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)

  n 适应证:

  l CC抵抗

  l 因其它疾病需腹腔镜检查盆腔

  l 随诊条件差,不能作促性腺激素治疗监测

  l 选择BMI10miu/ml,游离睾酮高者作为治疗对象

  n 促排卵机制:破坏产生雄激素的卵巢间质,间接调节垂体-卵巢轴,血清LH浓度下降,LH及睾酮水平下降增加妊娠机会并可降低流产的危险

  体外受精-胚胎移植(IVF-ET)

  n 适应证:其它方法治疗失败的患者

  n 机制:通过GnRHa垂体降调节抑制内源性FSH和LH分泌,降低PCOS高LH水平的不良作用及改进卵巢对高刺激的反应并减少流产率

  n 可能出现的问题:获得卵子数多,质量不佳,成功率低;OHSS发生率高

  n 注意事项及解决方法:

  n 应用r-FSH低剂量递增方案诱导排卵可以获得单个成熟卵

  n 促排卵后可不在当月雌激素水平高时移植,冷冻保存

  n 未成熟卵母细胞的体外成熟(IVM,In vitro maturation)

  n ? ? ? 多胎妊娠的减胎