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免疫性不孕以排卵障碍/闭经或配偶伴相应自身
来源:http://www.saolve.cn  日期:2019-04-04

  免疫性不孕(immunologic infertility)是指正常性生活情况下,机体对生殖过程中任一环节产生自身免疫反应,延迟受孕2年以上者。广义的免疫性不孕是指机体对下丘脑-垂体-卵巢(睾丸)轴任一组织抗原产生免疫,女性表现为无排卵与闭经,男性表现为精子减少或精子活力降低。通常,免疫性不孕症是指不孕夫妇除存在抗精子免疫或透明带自身免疫外,其他方面均正常的不孕症。在不育夫妇中,免疫性不孕占5%~7%。与免疫性不孕相关的自身抗体很多,常见的有自身抗精子抗体(antisperm antibody,ASAb)、女性抗精子抗体和抗透明带抗体。

  精子和精浆中某些成分具有抗原性,由于有血睾屏障使机体不会对自身精子产生免疫反应。局部炎症、手术或外伤等导致血睾屏障破坏,精子及可溶性抗原漏出而产生免疫反应,生成ASAb,引起精子凝集、降低精子活动力或影响顶体酶释放,导致生育力降低。

  精子对女性是一种异物,但在精液及女性生殖道内存在一些免疫抑制因子,可抑制女性免疫活性细胞针对精子抗原的免疫应答,诱导免疫耐受。当女性生殖道存在感染时,精子抗原与免疫相关细胞的接触机会增加,感染因素亦可作为天然佐剂而刺激免疫系统,产生ASAb。仅存在子宫颈黏液或结合于精子表面的ASAb才影响生育,宫颈黏液中的ASAb可使精子在宫颈内凝集,不能进入宫腔。对ASAb的靶抗原进行研究,没有发现这些抗精子抗体的某一优势靶抗原成分,推测ASAb使精子凝集、制动、阻止植入及抑制胚泡发育是多种ASAb共同作用的结果。在生殖道黏膜破损的情况下,性交、肛交和口交是女性产生ASAb的重要原因。

  透明带(zona pellucid,ZP)是一层包绕着卵母细胞及着床前孕卵的非细胞性明胶样酸性糖蛋白膜,内含特异性精子受体,在诱发精子顶体反应、精卵识别、结合、穿透和阻止多精子入卵的过程中起了重要作用。透明带抗体(antizona pellucida antibody)可封闭精子受体,阻止精子与透明带结合,使透明带变硬,即使受精,也因透明带不能从孕卵表面脱落而干扰着床。持续存在的高浓度ZP抗体可抑制精卵反应而导致不孕。

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  男女双方生育能力最强时间分别为24~25岁和21~24岁,此后生育力随夫妇年龄增长而下降,35岁以后急剧下降。高龄妇女妊娠率较年轻妇女明显降低。此外,随年龄增加,子宫内膜在形态和功能发生一系列改变,如胶原含量增加、基质细胞组织中DNA含量以及内膜细胞中雌激素受体减少,因而尽管有排卵,但子宫血流量和可产生蜕膜的容积减少。子宫容受性降低也影响高龄妇女的生育能力。研究显示,年龄是影响40岁以上女性体外受精成功与否的重要因素,独立于卵母细胞数目减少和卵子质量下降。

  不明原因的女性不孕可能与雄激素滥用有关。女性性欲部分依赖于雄激素水平,但短期(2年)临床观察发现,睾酮替代使生育期妇女的血睾酮水平达到轻度升高水平并未增加肝毒性、子宫内膜增生等不良反应。

  女性须获得至少占体重17%的脂肪才能开始月经初潮,获得占体重22%的脂肪量才可能怀孕。另外,过度肥胖可引起性腺功能减退和生育力下降。体重指数>30kg/m2或<20kg/m2均不易受孕。肥胖者容易并发不育症,主要与不排卵、月经紊乱、流产有关。减肥和促排卵治疗的效果较佳。维生素和微量元素与生育也有一定关系。维生素A、B、C和E等的缺乏以及微量元素锌、铜、锰、硒和铁等不足,均可增加受孕难度。在维生素中,对生殖功能影响最为显著的是维生素E。

  嗜烟、酗酒可损伤卵子、输卵管,引起不孕。某些麻醉剂可改变下丘脑-垂体对促性腺激素及PRL的调控进而影响生育功能、性功能及月经周期。环境污染如噪声、纺织染料、染发剂、汞、镉及干洗制剂等均可影响女性生育力;农药(如DDT、DDE、苯丁醇化合物等)亦可使雌激素代谢障碍而影响生育。

  性交不当和女性性功能障碍(阴道痉挛或阴道、外阴器质性疾病)亦可致不孕。

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  不育症诊断的目的是找出不育的原因,指导治疗。不育症的病因复杂,有些检查项目有严格的时间要求,因而历时较长。闭经引起的不育症诊断见本章第147节。有月经而无生育能力(主要指排卵障碍和黄体缺陷)的诊断可分为3个步骤:①确定为排卵障碍性不育症;②确定排卵障碍的病因;③确定排卵障碍的可治疗性。

  不排卵(anovulation)是造成不孕症的主要原因,首先应复习病史,注意月经变化,包括初潮年龄、周期长短、是否多毛、溢乳、肥胖、体重下降史及甲状腺功能亢进或减退的症状和体征。初步检查的重点可放在证实是否有排卵上。对于月经过少/闭经,周期过短或不规则的患者,必须检查下丘脑-垂体-卵巢轴功能,先测定血LH、FSH、PRL,并进一步检查不排卵或黄体缺陷的病因。

  1. 高PRL血症引起排卵障碍的诊断

  临床上,由于雄激素过多、卵巢早衰、慢性系统性疾病或高PRL血症所致排卵障碍的诊断较容易。一般通过病史、临床表现和相关辅助检查即可明确诊断。

  2. 下丘脑性不排卵的病因诊断

  下丘脑-垂体器质性病变引起的排卵障碍难以恢复。一般可将下丘脑性排卵障碍的病因分为以下5种:①下丘脑功能性排卵障碍主要包括急性和慢性应激、禁食、剧烈运动和慢性全身性疾病,其特点是经治疗后可完全恢复正常月经和排卵;②精神性疾病和精神-躯体性疾病(如神经性厌食);③药物性下丘脑性排卵障碍:主要见于多巴胺拮抗剂、阿片类和中枢性降压药;④甲亢或甲减;⑤下丘脑-垂体病变如Kallmann综合征、下丘脑疾病、头部损伤、放疗、垂体瘤、垂体柄断裂、垂体功能减退症、空鞍综合征等。

  1. 基础体温

  基础体温(basal body temperature)测定可了解黄体功能,凡基础体温较高,体温期不足10天,移行期超过3天,高低温差<0.3℃或高温相波动<0.1℃者,均提示黄体功能不全。

  2. 子宫内膜活检

  在黄体期,行子宫内膜活检能证明内膜层是否受到了足够的成熟黄体的影响。子宫内膜活检是诊断黄体期缺陷的准确方法,于月经前2~3天内,如子宫内膜组织变化落后相应日期 2天以上,提示黄体功能不全,但必须在下1周期再次活检证实才能确诊。

  1. 宫颈黏液检查

  宫颈黏液检查(cervical mucous test)应从月经周期的第10天开始,每日1次,连续5~10天,评分在排卵时达峰值,排卵后开始下降。评分最高的2天中精子才能有效穿入,此为性交或人工授精的最佳时机。

  2. LH监测

  月经周期中期监测LH,LH峰值意味着即将排卵,LH峰至排卵的间隔时间的差异较大,而同一妇女则比较恒定。一般可用血清或尿LH峰值来预测排卵。

  3. B超扫描

  卵泡期用阴道B超监测,可在月经周期的第10天前后,于超声下发现优势卵泡,随后每天直径增加大约1~2mm,最后在排卵前达到18~26mm,排卵前卵泡消失并成为黄体,可以确定为排卵。冷冻治疗或锥形切除病史、阴道细胞涂片异常、性交后出血提示可能存在宫颈病变。

  性交后试验(post coital test,PCT)是常用的宫颈功能检查方法。试验前禁欲2~3天,试验于性交后2~8小时进行。将涂润滑剂的窥器置入阴道,暴露宫颈,用干燥消毒长镊或带塑料管的针筒于宫颈管内获取黏液,置于干燥、洁净的载玻片上,盖上盖玻片,显微镜下计数每个视野下的精子数目。如在每高倍视野中至少存在5~10个活动精子即为PCT阳性。PCT阳性提示:①性交双方具备正常的性交技术;②宫颈黏液具备正常输送精子及贮存精子功能;③卵巢具有适当的雌激素功能;④男性配偶具有正常精液,但PCT结果不能替代精液常规检查。

  PCT阴性的原因除精液异常外,与女方有关的原因有:①试验时间选择不当,预测排卵期过早或过晚;②宫颈黏液黏滞或其他原因致精子穿越宫颈障碍;③pH异常,精子对宫颈黏液的pH极为敏感;酸性黏液抑制精子活动,过度碱性(pH>8.5)对精子生存也不利;④宫颈解剖异常,如宫颈管狭窄或宫颈管发育不良等;⑤宫颈黏液具有抗精子抗体。

  体外精子-宫颈黏液接触试验(SCMC)常用玻片法(Kumgnok-Millen试验)。将精液与接近排卵期的宫颈黏液(CM)两滴排滴在玻片上,盖上盖玻片,进行镜检。由于上述两种生物体液的黏稠度和表观张力不同,两者接触后可看到一明显分界线。在几分钟内精液界面出现指头样突起,进入CM内部,精子充满这一突起空间内,然后穿过突出尖端进入黏液中。当精子克服最初界面阻力后,其余精子随之进入黏液,多数溶入黏液内部,遇细胞碎屑或白细胞阻挡,即停止游动或改变方向。精子不能通过界面或虽穿入但很快不再活动或仅有摇动运动,不活动精子比例>25%,提示精子与宫颈黏液两者不相容。

  如PCT及体外SCMC试验均阴性,则分别与男、女健康者的精液与宫颈黏液进行交叉试验,而采用生育正常者的精液或排卵期宫颈黏液,分别与不孕夫妇的宫颈黏液或精液作交叉试验,通过此试验可以判断异常结果的原因在精子还是宫颈黏液。

  盆腔感染、异位妊娠、附件手术和平滑肌瘤病史均提示为盆腔因素造成的不孕。此外,盆腔因素还包括子宫内膜异位症。通常先进行超声检查,可以发现输卵管积水、平滑肌瘤、卵巢囊肿或肿瘤,然后再进行必要的进一步检查。常用的方法有输卵管通液或通气试验、子宫输卵管造影(hysterosalpingography,HSG)、腹腔镜与输卵管通液联合检查、B超监视下行子宫输卵管通液检查、宫腔镜下行输卵管检查、输卵管镜检查等。这些方法可提示输卵管的通畅性、阻塞部位、管腔内形态变化及病因与病理,为诊断提供依据。此外,介入性检查还可对轻度输卵管扭曲进行矫正、分离粘连的内膜、排除管腔内潴留物。

  腹腔镜检查可直接观察子宫、输卵管和卵巢有无病变或粘连。由于HSG不能显示输卵管伞部开口与卵巢间的解剖关系,也不能证实输卵管周围有无粘连及有无腹膜病变,因而轻度EMS和输卵管-卵巢粘连等多通过腹腔镜检查作出诊断。HSG可疑宫腔内有病变或宫腔粘连,通过宫腔镜检查明确其性质及病变程度,并可在宫腔镜下进行治疗。

  免疫性不孕包括男性抗精子自身免疫性不孕、女性抗精子同种免疫性不孕和女性抗透明带免疫性不孕。免疫性不孕的诊断标准为:①除外其他原因的不孕;②应用可靠检测方法证实血清内或生殖道局部(尤其宫颈黏液)存在抗生育免疫抗体;③不孕期超过3年,如在性交试验中未发现精子或精子不活动或仅表现摇摆、震颤现象,而精液常规检查正常均应考虑有免疫因素存在。近年开展的免疫磁珠结合试验(IBT)及生物素-亲和素酶联免疫吸附法(BA-ELISA)的敏感性和特异性较高。由于抗透明带免疫性不孕的发病机制未明,临床上所指免疫性不孕多半指抗精子免疫性不孕,因此很少检测抗透明带抗体。人卵透明带来源有限,且与猪透明带间有交叉抗原性,因此实际工作中,均用猪透明带代替人卵透明带检测人血清中透明带抗体。

  营养不良和营养素缺乏女性在恢复体重后,应该获得受孕能力。而过度肥胖者引起性腺功能减退和生育力下降只要不伴有其他先天性和后天性病因,受孕能力容易恢复正常。虽然维生素和微量元素缺乏与生育有关,但一般不单独引起女性不孕。有害环境因素如嗜烟、酗酒、环境污染物等是女性不孕的风险因素,解除这些因素后,有利于受孕。

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  病因治疗是所有不孕的基本原则。一般可先针对肥胖、神经性厌食、过度运动、慢性全身性疾病、甲减或药物(多巴胺拮抗剂、吗啡类、中枢性降压药)等病因进行治疗。多数患者可能经数个月生活干预和系统治疗后恢复,少数患者可能自动恢复。高PRL血症常用溴隐亭治疗,但需同时注意高PRL血症的病因(包括甲减、药物等)治疗。

  PCOS应根据临床症状与体征、年龄及有无生育要求等而分别给予药物、手术或其他治疗。治疗的第一步是改变生活方式,降低体重;如达到标准体重后,月经仍不能恢复,则采用抗雄激素治疗。多毛与痤疮明显者加用口服避孕药,而仅有月经不规则者单用孕激素治疗。氯米芬治疗无效时宜加用二甲双胍和其他胰岛素增敏剂。重型PCOS可行双侧卵巢楔形切除或其他手术治疗。

  因缺乏雌二醇和IGF-1,加上血皮质醇升高,经病因治疗无效的患者将发生严重的骨质疏松。所以一般主张用雌激素替代治疗。长期不排卵、FSH和PRL正常患者能够成功诱发排卵。首先用氯米芬或联合应用其他药物,如雌激素、皮质类固醇或HCG治疗,用超声和激素测定监测排卵,当证实排卵后,应规定性交时间,尝试3~6个周期,经过多个排卵周期仍不能怀孕,应重新检查其他因素或提供其他治疗。对于氯米芬无反应的患者,或对氯米芬(克罗米芬,clomifene)有排卵反应但不能怀孕者,或下丘脑-垂体功能不全者和原因不明性不孕患者,可用HMG及HCG促排卵,但要严密监测,以防发生卵巢过度刺激综合征。此外,也可用GnRH促排卵。西曲瑞克(cetrorelix)用于子宫内膜异位症的治疗疗效良好。

  如果血FSH明显升高,说明存在卵巢功能衰竭或卵巢抵抗。对无法恢复生育力者,可以考虑领养、代-孕、供胚或供孕处理。

  如宫颈黏液过少而黏稠,可在卵泡中晚期(月经周期5~10天)服用雌激素,也可在月经周期第5天口服氯米芬,50mg/d,共5天,以改善卵泡功能,使宫颈黏液变得稀薄,有利于精子通过。

  宫颈炎和炎症影响宫颈黏液时,需应用抗生素治疗。精子与宫颈黏液不相容者可行宫颈黏液交换,即于排卵期消毒阴道及宫颈后,吸净患者的宫颈黏液,将穿透交叉试验相容性好的供者宫颈黏液注入患者的颈管内。如有宫颈的先天性畸形或过去有手术史使宫颈管腺体缺如或丧失功能,可用洗涤精子宫腔内人工授精的方法治疗,20%~30%的患者在完成3个治疗周期后可获得妊娠。早期治疗输卵管炎和子宫内膜异位症可获得较高的妊娠概率。如无效,可行手术治疗。对输卵管阻塞,术前、术后应用抗生素,术后早期输卵管通液以提高妊娠效果。除药物治疗外,子宫内膜异位症手术对解除疼痛、促进生育功能效果较好。鉴于目前人工助孕技术的发展,体外受精孕卵移植的宫内妊娠率可达20%,且无宫外孕危险,故凡有条件的双侧输卵管不全或完全梗阻患者,可采用此法治疗。

  对不明原因的不孕夫妇,尤其是不孕时间>2年者,经一般治疗后仍未受孕应考虑氯米芬加宫腔内人工授精及HMG等治疗,但不良反应的发生率增加。人工授精前使用去氢异雄酮(dehydroepiandrosterone)50~75mg/d,可以提高受孕率。(莫朝晖 谢艳红)

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  女性多毛症(female hirsutism)是女性中的常见临床现象,一般是指雄激素依赖性部位的毛发增多,分为局限性和全身性两种。

  从组织结构上看,人体有3种类型的毛发:①柔毛(lanugo):毛发柔软而纤细,出生时的皮肤毛发又称为胎毛,数月后自行脱落;②毫毛(vellus hairs):细小,呈线状而无色素,分布于皮肤的非性毛(无性毛,asexual hairs)区域;③终毛(terminal hairs):粗大、呈线状或卷曲状,深色,男女两性均分布于头皮、眉区(眉毛)、睫边(睫毛)、腋窝(腋毛)和会阴(阴毛)区。但成年男性的面部、背部和腹部也分布有较多的终毛。

  从毛发对性激素的依赖性看,有性毛(sexual hairs)、非性毛和两性毛(间性毛,ambosexual hair)之分,见下表。性毛分布于面部、胸部、乳腺区、耻骨上、下腹部、大腿靠阴唇外侧、会阴部和腋部;鼻毛、耳毛及鬓际(两鬓)的毛发亦属于性毛。非性毛是指头发、眉毛、睫毛、前臂和小腿毛;两性毛包括会阴的下三角区阴毛、腋毛和唇毛。

  不同毛发的雄激素敏感性

  

  青春发育期的循环雄激素增加,两性均出现腋毛和阴毛生长,而男性还出现面部、胸部的性毛生长,这些部位的毫毛转变为粗而深的终毛。如果女性雄激素过多或毛囊对雄激素的敏感性过高,可出现与男性相似的终毛生长。正常女性两上唇外侧可有短小的浅色毛,下腹正中、乳晕可有少数终毛。但如较明显,加上前臂和小腿的终毛较长,则为多毛症。

  

  (本图来自网络)

  卵巢的雄激素分泌受LH调节而肾上腺皮质的雄激素受ACTH调节。与雌激素不同的是,雄激素不能反馈抑制女性的LH和ACTH分泌;也就是说,女性体内的雄激素不存在负反馈调节机制,故女性容易发生雄激素过量,且病情易于进展,因此常出现毛发过多现象。雌激素缩短毛发的生长周期,降低毛发的生长速度和毛发色素,使毛发变浅减少,而外源性孕激素的作用取决于制剂中所含雄激素的活性,故各种孕激素制剂对毛发的作用不一;但内源性孕激素有抑制毛发生长作用,见下表。

  雌激素和孕激素及雄激素对毛发的作用

  

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  秃顶(alopecia)是指头顶毛发生长初期缩短并向毫毛退变的表现,对男性来说秃顶属于生理现象,而对女性来说,秃顶提示雄激素过多或局部毛囊对雄激素过敏感,因而认为秃顶是女性多毛的一种特殊表现。

  评估多毛的客观方法包括照片法和显微镜法,但均不方便临床应用。自20世纪20年代起,人们就开始探索用半定量视力观察法来评估多毛的程度。1961年,Ferriman和Gallway提出的毛发评价改良法(mFG法)沿用至今。此法将人体划分为11个区域,每一区内按毛发的量给予评分(0~44分)。以mFG法为基础,如果面部和躯体终毛>5mm长度和mFG评分≥6~8分即可诊断为多毛症(蒙古民族除外)。但不管是何种民族,评分仅2~3分的很多女性仍可能存在高雄激素血症(尤其是PCOS)其他的毛发评分方法有:①Bardin等按面部须毛的生长情况,将多毛分为0~++++级(0~4级),下颏、上唇或鬓角3处出现须毛分别用+ (1级)表示,++++(4级)则表示为满胡须。②Birabaum等提出面部毛发的评分,+(1级)表示颏部有稀疏须毛;++(2级)表示颏部有簇状须毛;+++(3级)表示颏部和前颈部均有须毛;++++(4级)表示颏部、颈部和颊部均有男性型须毛。

  毛发脱落和毛发稀少亦应进行定量评估,引起毛发脱落的疾病主要有垂体功能减退症、甲减、甲亢、甲旁减、糖尿病、生长激素缺乏症、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、SAHA综合征、先天性肾上腺皮质增生症、Cushing综合征或雄性化肿瘤等。评价毛发脱落和毛发稀少的经典方法有毛发权重(hair weighing)、毛发牵拉试验(hair pull test)、毛发洗脱试验(hair washing test)和组织病理检查,新近亦用毛发照相(phototrichogram)、毛发扫描(trichoscan)、毛发镜检(trichoscopy)和毛发相差共聚焦镜检(reflectance confocal microscopy)进行评估。

  多毛常伴有痤疮,主要分布于面部。Ross等提出面部痤疮的评估标准是:①轻度痤疮:丘疹样痤疮,数目≤20个,无囊性结节样痤疮;②中度痤疮:丘疹样痤疮,数目>20个,且伴有囊性结节样痤疮;③重度痤疮:出现大量囊性结节样痤疮。

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  毛发增多症的病因分类见下表,涉及遗传因素、感染因素、营养因素、内分泌因素和环境因素等。毛发的异常表现在外观、数量、粗细和质地等方面。女性多毛主要见于以下几种情况。

  毛发增多分类

  

  雄激素依赖性多毛:雄激素依赖性多毛(androgendependent hirsutism)的特点是毛发粗,色素深,位于男性毛发分布区。且多伴有皮肤痤疮、多皮脂和秃顶;如PCOS、先天性肾上腺皮质增生(11β-和21-羟化酶缺陷症)、肾上腺雄性化肿瘤、Cushing病、表观皮质素还原酶缺陷症、卵巢分泌雄激素瘤、肢端肥大症、胰岛素介导性假肢端肥大症和儿童型甲减(多在背部,病因不明)等。

  内分泌代谢疾病引起的多毛:常见于肢端肥大症、Cushing综合征、先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、血卟啉病、甲减等。

  非内分泌代谢疾病所致的多毛:主要有先天性毳毛增多症、先天性毛痣(congenital hairy naevus)、先天性脊柱裂、Hurler综合征、Cornelia de Lange综合征和慢性皮肤炎症。

  药物性多毛:引起多毛的药物主要有雄激素、ACTH、糖皮质激素、口服避孕药、苯妥英钠、二氮嗪(diazoxide)、长压啶(minoxidil)等。药物性多毛:较常见,如苯妥英钠、丹那唑、环孢素等。

  特发性多毛:病因未明,以前臂、小腿、上唇两外侧、下腹正中线、乳晕等处的毛发增多为主,偶在下颏也有少数终毛。

  生理性多毛:如妊娠期、慢性营养不良症、低体重儿等,一般为一过性,无重要临床意义。

  局限性毛发增多:主要见于胫前黏液性水肿、A型胰岛素不敏感综合征及其变异型(黑棘皮病,acanthosis nigricans)。

  女性多毛症的诊断和鉴别程序见下图。首先,多毛和男性化的发病年龄与进展速度能提供有价值的鉴别依据。例如,肾上腺雄激素分泌瘤和卵泡膜细胞增殖症(hyperthecosis)的病情进展迅速,男性化明显;而一般PCOS、先天性肾上腺皮质增生症、Cushing综合征、糖皮质激素抵抗综合征的病情进展缓慢,男性化持续多年并无明显加重。在实验室检查方面,应先测定血睾酮总量,如血睾酮总量<0.6ng/ml,且月经正常,没有必要做进一步检查。如血睾酮总量≥0.6ng/ml,伴闭经或月经稀少,应先测定血TSH和PRL,以排除高PRL血症,并用B超进一步排除PCOS。高度怀疑先天性肾上腺皮质增生症时,应加测血17-OHP或做进一步的肾上腺影像检查。如果除血睾酮轻度升高外,其他检查均正常,则PCOS的诊断基本成立。

  引起多毛的卵巢疾病的共同特点是卵巢分泌的雄激素增多;主要见于3类疾病:①PCOS:有多毛、月经不调、肥胖和不排卵,严重者可发展为滤囊泡膜细胞增殖症(hyperthecosis,sclerocystic ovarian polycystic ovarian syndromes),阴蒂增大与严重胰岛素抵抗有关;②分泌过多雄激素的卵巢肿瘤:如粒层-泡膜细胞瘤、卵巢男性细胞瘤、门细胞瘤、卵巢肾上腺细胞瘤和性腺母细胞瘤等;③绝经后高雄激素血症:伴多毛的绝经后妇女如果检查不出雄性化肿瘤,其最大可能是门细胞增生。

  

  女性多毛和毛发增多症的诊断和鉴别程序;注:DHEA:脱氢异雄酮;17-OHP:17-羟孕酮;PCOS:多囊卵巢综合征;PET;正电子发射断层扫描

  一般认为,血睾酮明显升高(≥3倍或≥2ng/ml)或血DHEAS≥8μg/ml是提示卵巢和肾上腺的雄激素分泌瘤的有力依据。但应注意以下3点:①肿瘤的雄激素分泌为阵发性的,故最好多次测定;②多种雄激素同时升高是卵巢与肾上腺的雄激素分泌瘤的重要特点,因而应同时测定睾酮、DHEA、DHEAS和雄烯二酮;③仅雄激素轻度升高更支持PCOS的诊断,而卵泡膜细胞增殖症(hyperthecosis,即重型PCOS)可伴有多种雄激素显著升高。引起雄激素分泌的卵巢肿瘤主要有Sertoli-Leydig细胞瘤(高发年龄为30~40岁,体积大)、门细胞瘤(主要见于绝经后妇女,体积小)或类脂质细胞瘤(lipoid cell tumor),偶尔见于粒层细胞瘤(granulosa-theca tumors),这些肿瘤的病理本质是上皮源性囊腺瘤(epithelial cystadenomas)或囊腺癌(cystanocarcinomas),其分泌的细胞因子刺激邻近的非肿瘤细胞,产生大量的雄烯二酮(约5%转化为睾酮)。经阴道B超有助于发现卵巢肿瘤。

  罕见。其功能与卵巢门细胞瘤相似,而形态特征类似于Leydig细胞;这种肿瘤可为恶性及良性,多毛症及雄性化明显。多发生于2岁以后,新生儿少见。女孩于青春期前阴毛发育、阴蒂肥大,青春期无月经,乳腺不发育。成年女性发病者以多毛为主,嗓音变粗,前发际后退,阴蒂肥大,性欲亢进。血与尿雄激素及其代谢产物增高。少数肿瘤亦分泌去氧皮质酮,患者有低血钾和高血压。因受LH与HCG的调节,因此外源性LH可抑制睾酮的分泌而HCG能刺激其分泌。此外,肾上腺雄激素分泌瘤可分泌大量去氢异雄酮(DHEA)、去氢异雄酮硫酸盐(DHEAS)和雄烯二酮,而睾酮是由外周组织生成的,因而测定血DHEAS对诊断有重要意义。同时也是其与PCOS鉴别的要点,如果血DHEAS≥8μg/ml,即使患者的病程长或缺乏男性化表现,亦强烈提示肾上腺雄激素分泌瘤而非PCOS。经腹腔B超、肾上腺CT和MRI有一定的鉴别意义,如仍为阴性,可考虑做碘标NP-59(iodomethylnorcholesterol,碘化去甲胆固醇)扫描检查。

  垂体肿瘤引起的毛发增多主要见于GH瘤、PRL瘤和ACTH瘤。

  主要包括各种类型的先天性肾上腺皮质增生症、Cushing综合征和糖皮质激素抵抗综合征等,见第17章第160节。

  21羟化酶缺陷症和11β-羟化酶缺陷症:在先天性肾上腺皮质增生症中,21羟化酶缺陷症占90%。本病属常染色体隐性遗传,其突变基因定位于6号染色体与HLA-B紧密联系。由于21羟化酶缺陷,17α-羟孕烯醇酮和17α-羟孕酮不能转变为皮质醇,而孕烯醇酮和孕酮不能转化为醛固酮。由于皮质醇缺乏,垂体分泌ACTH增多,从而导致肾上腺皮质增生。雄激素合成不需要21羟化酶参与,因而雄激素过多。因ACTH分泌增多而有色素沉着,外阴色素加深。女孩于2~3岁时发现有多毛、阴蒂肥大或两性畸形及色素沉着。男孩有多毛、阴茎肥大及色素沉着。5~6岁时,上述症状更为明显,并且对生活、心理和行为有明显的负面影响。雄激素过多引起异性好感与追求、甚至发生性冲动和性行为。

  11β-羟化酶缺陷症:因11-去氧皮质醇和去氧皮质酮不能羟化引起皮质醇不足、ACTH分泌过多、肾上腺皮质增生、肾上腺雄激素过多、皮质酮和醛固酮过少和去氧皮质酮过多。本病亦有多毛及雄性化。由于去氧皮质酮增多,起保钠排钾作用,故有高血压与低钾血症。

  Cushing综合征:以肾上腺分泌皮质醇为主,但也分泌雄激素,故有多毛。皮质醇过多致向心性肥胖、满月脸、多血质、皮肤紫纹。也可伴有高血糖和低血钾。

  表观皮质素还原酶缺陷症:表观皮质素还原酶缺陷症(apparent cortisone reductase deficiency)表现为阴毛初现和骨龄提前,血清雄激素升高,但可被DXM抑制。因皮质素不能还原为皮质醇,皮质素明显升高,而血皮质醇降低,刺激垂体分泌过多的ACTH,故患者有肾上腺皮质增生和慢性原发性ACI表现。

  是引起育龄妇女多毛的常见原因。随着检测技术的发展,人们认识到多囊卵巢并非一种独立的疾病,而是一种多病因且表现极不均一的临床综合征。PCOS的主要临床表现为月经失调、多毛、肥胖及不育。多数月经不规则、经量稀少或闭经,少数月经正常但无排卵,而个别出现功能性子宫出血。痤疮与多毛一般自青春期开始,部分病例在肥胖和胰岛素抵抗基础上并发代谢综合征、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管事件。但是,非典型PCOS可能只有闭经、肥胖和多毛表现;有时,患者仅有多毛而无PCOS的其他相关表现,这些病例往往处于PCOS的早期阶段,随后出现月经失调及不育。

  多见于某些人种(如地中海居民),月经正常,血睾酮正常,缺乏男性化的症状与体征,多毛的原因主要与皮肤的5α-羟化酶活性增强有关。特发性多毛的判断标准是:①多毛;②血睾酮正常;③排卵正常,时间在进入月经黄体期的第7天(如按24天计算,相当于月经期的第17天;如月经周期为35天,则为月经期的第28天),其血孕酮水平在5ng/ml以上。如多毛女性伴有月经稀少或闭经,并排除了甲减或高PRL血症,那么最大的可能性即是PCOS。如诊断PCOS仍有疑问,应测定卵泡期的基础血17-羟孕酮水平,以排除非典型肾上腺皮质增生症(主要是21-羟化酶缺陷症)。

  低体重儿:Neville等总结89例(女性7~9岁)阴毛早现的病因时发现,35%伴有低体重(smallness for gestational age,SGA),24%伴有性早熟、91%的体重增加,90%的阴毛早现者存在以上3个危险因素中的1个。因此,性早熟和SGA伴阴毛早现、超重/肥胖,而与出生时的体重或孕龄无关。

  肢端肥大症和假肢端肥大症:由于垂体生长激素细胞瘤分泌过多生长激素而引致皮肤毛生长旺盛。生长激素亦可引致肾上腺皮质增生分泌雄激素而多毛。此种多毛用糖皮质激素治疗无效。胰岛素介导性假肢端肥大症表现为颌骨肥大、凸颌(prognathism)、肢端肥大、多汗、皮肤色素加深而粗糙(黑棘皮病,acanthosis nigricans)与声调低沉,但血清GH和IGF-1正常,而胰岛素、睾酮明显升高。

  妊娠多毛:妊娠时由于胎盘激素作用可有多毛,但于分娩后多毛全部或大部分消失。再次妊娠多毛再现,并与上次妊娠残留多毛累积而更显著。如产后多毛仍明显,应排除肾上腺及卵巢疾病。

  病因治疗是处理多毛症的基本原则(如治疗肾上腺或卵巢肿瘤,分别见第15章第115节和第116节及第17章第160节),其中PCOS的治疗见本章第153节。有人比较了二甲双胍与达因-35(Diane-35)对PCOS多毛的疗效,认为达因-35的降雄激素作用优于二甲双胍,而后者抑制胰岛素的作用优于前者。药物(如苯妥英钠、二氮嗪、类固醇雄激素,达那唑等)引起的多毛在停药后自然消退。

  药物治疗对已经存在的毛囊增生、终毛与男性化无明显退化作用,因此不能凭此判断为无效。需在有效抑制雄激素分泌至少3个月后,用机械方法(如电溶)去除终毛,并做阴蒂肥大切除术。

  口服避孕药可抑制LH的分泌,增加TBG合成,从而降低血睾酮水平和雄激素前体的分泌量。一般应用含30~35μg的炔雌醇(ethinyl estradiol),以达到对LH的有效抑制。由于毛发的生长周期为3~6个月,短于半年的治疗不能获得明确疗效。

  其结构与孕酮相似,可抑制性类固醇激素的合成,拮抗雄激素的作用,对5α-还原酶的抑制特别明显。螺内酯与口服避孕药的作用机制不同,如两药合用,对PCOS和特发性多毛有较好疗效;剂量50~400mg/d,一般100mg/d。如效果不佳,可每3个月(毛发的生长周期为3~6个月)增加25mg/d,直至最大量。如患者的肾功能正常,极少发生高钾血症;但肾衰者要密切观察血钾变化。

  醋酸环丙孕酮:醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)为17-羟孕酮(17-OHP)的衍生物,可与二氢睾酮(DHT)竞争雄激素受体,抑制雄激素的活性。如与炔雌醇合用,可明显抑制皮肤内的5α-还原酶活性。一般在月经周期的5~15天使用,每天50~100mg。炔雌醇应在月经周期的5~26天使用(30~35μg/d)。有时,重型病例亦可考虑苯氯孕酮、螺内酯和口服避孕药3药合用,而轻型患者用低剂量苯氯孕酮(2mg/d)和炔雌醇(35~50mg/d)治疗即可。

  非那雄胺:非那雄胺(finasteride)抑制2型5α-还原酶活性,但对1型5α-还原酶无作用,主要用于治疗前列腺增生,亦可治疗多毛症(因对1型5α-还原酶无作用,其疗效较差)。一般用量为5/mg/d,治疗6个月后可见效。

  非那甾胺与氟他胺:长期服非那甾胺(finasteride)可降低秃顶头皮中的二氢睾酮含量,1998年被美国FDA批准用于雄激素性脱发。临床研究证实,男性秃顶者口服非那甾胺1mg/d,连续12个月,头发生长状况明显改善,但局部给药显然优于全身给药,刺激秃顶头皮头发生长的作用可能更强。氟他胺(flutamide)拮抗雄激素的作用较强,主要用于治疗前列腺癌。治疗多毛症时可有相当效果,但可能诱发肝损害,全身给药可引起性欲减退、生精障碍和男胎女性化等。因此,局部给药具有重要意义。

  其他治疗:激光脱毛可能有短期疗效,或用机械方法(如电溶)去除终毛,并做阴蒂肥大切除术。

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  特发性多毛的病因不明。成年女性多毛可伴有月经紊乱与肥胖,但无其他雄性化现象。血雄激素及相关代谢产物增高,对ACTH兴奋试验高于正常,小剂量地塞米松可抑制,肾上腺及卵巢无特异性病变 。

  排除器质性疾病的关键是不存在雄激素过多分泌的器质性疾病,月经正常,血睾酮正常或轻度升高,长期观察中多毛无明确变化,亦无其他特殊表现。测定女性血睾酮、硫酸去氢异雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)和雄烯二酮(androstenedione)具有重要的鉴别意义。一般来说,DHEAS升高提示肾上腺病变,睾酮升高的主要原因在卵巢,而雄烯二酮增多可能来源于肾上腺或卵巢。二氢睾酮测定一般无诊断价值,女性多毛者血二氢睾酮正常,因为即使产生于毛囊的二氢睾酮增多,在进入血液循环前也已经被灭活。

  毛发增多(hypertrichosis)是指雄激素依赖性毫毛在非性毛区过度生长。毛发过多常为先天性,家族发病,或见于甲减、神经性厌食和营养不良症。多毛伴女性男性化是指多毛兼有阴蒂增大、低嗓音、前发际秃脱和女性体态消失的一种临床现象。特发性多毛者不伴有女性男性化,因而不能因为一时找不到病因而诊断为特发性多毛。

  种族性多毛和家族性多毛与遗传有关,多毛基因HRY位于3q28-q29。某妇女多毛,如果其母、姐妹或姨姑中有多毛,则多毛的原因大概是由于家族遗传所致,家族性多毛属生理性而非病理性。多毛耳的遗传性状由Y连锁和(或)常染色体遗传,表现为耳轮多毛。多毛掌跖见于法国人,属常染色体显性遗传。多毛肘患者的肘毛增多,身材矮小,近端肢体短小,圆脸,大下颌。小儿可有发育迟缓,语言延迟。此病亦属于常染色体显性遗传。Goswami于1980年在印度发现鼻尖多毛,男性发生频率7.35%,女性无此性状。老年男性眉毛较长或女人头发较长均属于正常现象。白种人的毛发较多,其中南欧人、拉丁族人的毛发最明显。正常拉丁妇女可出现毛发增多,或仅表现为上唇多毛。亚洲人的毛发最少,而黑种人的毛发量居于白种人和亚洲人之间。任何种族都存在多毛的家族因素。

  偶尔可见于女性。引起秃顶的原因很多,毛囊受损、皮脂腺雄激素代谢异常或雄激素敏感性增加为主要原因。皮肤17β-HSD、3β-HSD及SRD5A2活性增加,芳香化酶活性下降,造成局部睾酮和二氢睾酮含量升高。二氢睾酮缩短头发生长期并逐步缩小毛囊而形成秃顶。男性秃顶与AR基因的表达亢进及AR中CAG重复序列减少有关。女性秃顶少见,具有明显的家族聚集特点。男女两性秃顶均受多基因遗传影响,具体机制不明。(莫朝晖 廖二元)

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  多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄妇女较常见的内分泌综合征。1935年,Stein与Leventhal首先描述双侧卵巢肿大者伴不孕、多毛与肥胖等表现,称为Stein-Leventhal综合征。随着临床研究的深入,组织学上具有多囊卵巢伴无排卵和(或)多毛症的临床综合征范围不断扩大。1963年,Goldziether等总结187篇共1079例的多囊卵巢综合征资料,发现其中许多非典型病例并无多毛,或卵巢无多囊,甚至有排卵功能(下表);卵巢多囊没有反映本综合征的本质,因而不能从病名来理解PCOS。PCOS的定义经过了数次修改,而且各专业组织强调的重点颇不统一。

  多囊卵巢综合征的临床特征(症状)

  

  例如,美国国家儿童健康与人类发育研究院(National Institute for Child Health and Human Development)提出的定义(1990年)是:多囊卵巢综合征是在排除已知原因所致的高泌乳素血症与21-羟化酶缺陷症后,雄激素过多伴无(低)排卵的临床综合征,而卵巢形态不作为诊断的必需条件。雄激素过多与多囊卵巢综合征学会(Androgen Excess and PCOS Society)提出的定义(2009年)是:在排除已知的高泌乳素血症因素后,必须存在雄激素过多的生物学表现和慢性少排卵及(或)卵巢多囊依据,其中所谓的雄激素过多的“生物学表现”特指“血清睾酮升高或LH/FSH比值升高”。按照这一定义,绝经前妇女的多囊卵巢综合征发病率为5%~10%,而肥胖者的PCOS发病率明显高于非肥胖者。在全体妇女中,多囊卵巢综合征的人群发病率为1%~4%。

  20世纪80年代以来因形态学及激素测定技术的提高,估计在生育年龄妇女中为3.5%~7.5%,随机超声扫描普查为22%。Polsom报道,在正常妇女中多囊卵巢约占22%,她们无需为不孕或月经失调而就诊,一般仅表现为轻度多毛和(或)月经不规则。由此看来,似乎存在多囊卵巢综合征过度诊断问题。

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  多囊卵巢综合征的发病机制未明,公认的事实是:①高LH伴正常或低水平FSH;②雄激素增多;③恒定的低雌激素水平(E1比E2高);④胰岛素抵抗(高胰岛素血症);⑤卵巢存在多个囊性卵泡和间质增生。一般认为,精神刺激、家族性多毛、学龄期肥胖、下丘脑功能紊乱和月经早现是多囊卵巢综合征的高风险因素。

  多囊卵巢综合征的病因与遗传因素和下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常及肾上腺皮质功能紊乱有关。少数患者有性染色体或常染色体异常,有些有家族史。近来发现,CYP11A基因和胰岛素基因变数串联重复序列(variable number tandem repeat,VNTR)与多囊卵巢综合征发生有关,进一步肯定了遗传因素在多囊卵巢综合征发病中的作用。据报道,有的多囊卵巢综合征呈X-性连锁显性或常染色体显性遗传,血LH升高,FSH正常或降低,LH/ FSH≥2~3,静脉注射GnRH后LH出现过度反应。

  暴露于宫内高雄激素环境的雌性动物容易发生不排卵、不育和多囊卵巢。GnRH对E2的负反馈作用失敏而导致LH升高;在羊的胚胎实验中,羊胚有卵泡抑素(fallistatin)-激活素(activatin)-抑制素(inhibin)系统失调。表现为fallistatin表达增多,activatin B活性减低,卵泡生长发育有缺陷;LH释放增多,导致雄激素释放增多。动物胚胎在妊娠中即已为生后发生多囊卵巢综合征做好了准备。但人胚在妊娠过程中是否也是如此,则难以证实。

  其特点是:①原发性下丘脑-垂体功能失调,在下丘脑中多巴胺能和阿片肽能神经对GnRH神经元的抑制作用失控导致LH分泌增加。②雌激素的反馈抑制异常。非周期性腺外转化而来的雌激素(雌酮E1)导致对LH分泌的正反馈和对FSH分泌的负反馈抑制。③LH刺激卵泡细胞增生,产生大量雄激素,雄激素不能全部转化成雌激素,进一步增加腺外芳香化E1的生成。过多雄激素使卵泡闭锁、卵巢包膜纤维化和包膜增厚。④由于缺乏月经周期中期LH峰值,出现排卵障碍。⑤多囊卵巢综合征患者的卵巢分泌“抑制素(inhibin)”,抑制FSH分泌,影响卵泡的发育成熟,出现较多囊状卵泡。⑥高胰岛素血症和增高的IGF使LH分泌增多。⑦肥胖多囊卵巢综合征患者的血LH不增高,这是因为LH的分泌频率为无排卵型,而LH分泌脉冲相对正常,使LH的分泌总量正常甚或降低。因而,多数多囊卵巢综合征患者血LH升高,但亦可正常或降低。故LH/FSH比值升高支持多囊卵巢综合征的诊断,但比值正常不能排除其诊断。

  多囊卵巢综合征患者血LH升高,而FSH正常或降低,静脉注射GnRH后LH可呈现过度反应。在下丘脑中,多巴胺能和阿片肽能神经对GnRH神经元的抑制作用失控可导致LH分泌增加,也可能是雌激素的反馈抑制异常所致。下丘脑GnRH的刺激频率部分取决于促性腺物质内合成LH与FSH的相对比例。下丘脑GnRH脉冲频率的增加有利于LHβ亚单位的转录,而不利于FSHβ亚单位的转录。由于多囊卵巢综合征似乎有LH脉冲频率的增加,因此,推断多囊卵巢综合征中的GnRH脉冲频率可能加速,但尚不清楚这种脉冲频率是否由GnRH脉冲频率发生器的内在异常所致,还是由排卵事件减少引起的孕酮水平相对较低所致。由于各种孕酮可延缓GnRH脉冲发生器,因此多囊卵巢综合征患者的低血液循环孕酮可能导致GnRH脉冲加速,继而LH升高和卵巢雄激素生成过量。

  FSH持续低分泌使卵泡难以成熟。多数卵泡的直径为2~10mm,少数可达15mm。卵泡膜细胞增生伴黄素化,在高水平LH的刺激下,产生过量的睾酮和雄激素的前体物质。双侧卵巢增大/卵泡增多伴卵泡膜细胞增生和包膜增厚。卵巢体积可达正常的2~4倍,表面皱褶消失,平滑,呈灰白色,富含血管,包膜肥厚,包膜下有多量大小不等的卵泡,最大直径可达1.5cm,囊壁薄,囊泡周围的卵泡膜细胞增生伴黄素化,包膜增厚则是长期不排卵的结果,包膜厚度与血LH水平及男性化程度呈正相关。卵泡膜细胞增殖症(hyperthecosis)是多囊卵巢综合征的一种重症类型,其病理特征是间质组织(stromal tissue)显著增生,在间质的成纤维细胞层中散布有大量的黄体化膜样细胞(luteinized theca-like cells)。

  多囊卵巢综合征患者非周期性雌酮(E1)明显增多,E1/E2比值增高(正常E1/E2≤1),特别是肥胖者的脂肪多,芳香化酶活性高,外周组织转换增多,E1可更高,而且来源于外周组织的E1不受垂体促性腺激素的调节,无周期性变化。非周期性腺外转化而来的雌激素(E1)将导致对LH分泌的正反馈和对FSH分泌的负反馈抑制。LH刺激卵泡膜细胞增生,产生大量雄激素,雄激素不能全部转化成雌激素,进一步增加腺外芳香化E1的生成。过多雄激素使卵泡闭锁、卵巢包膜纤维化和包膜增厚。由于缺乏月经周期中期的LH峰值,出现排卵障碍。此外,有人发现多囊卵巢综合征患者的卵巢也可能分泌抑制素,抑制FSH的分泌,影响卵泡的发育成熟,出现较多囊状卵泡。研究发现高胰岛素血症和增高的胰岛素样生长因子(IGF)也可使LH分泌增多。

  肥胖妇女的瘦素分泌增多,瘦素也可直接影响卵巢激素的分泌,从而对生殖功能起重要作用。瘦素还可反馈抑制下丘脑NPY表达和NPY的分泌,解除NPY 对LH的抑制,促使LH大量释放。有研究发现,在多囊卵巢综合征妇女中,可溶性瘦素受体水平下降使瘦素作用下降,推测多囊卵巢综合征本身可引起瘦素抵抗。

  绝经前,卵巢分泌的睾酮占总量的25%;肾上腺皮质分泌者占25%,由外周雄烯二酮转化而来的睾酮占50%。循环中97%~99%的雄激素与SHBG结合,少量(<2%)呈游离状态,其代谢清除率受SHBG结合力的影响。与SHBG结合的雄激素不参加外周组织代谢转化。高雄激素血症(hyperandrogenemia)使卵巢颗粒细胞早期黄素化而不能排卵,故长期注射丙酸睾酮等雄激素药物可致闭经、毛发增多及痤疮。高雄激素血症常见于多囊卵巢综合征和先天性肾上腺皮质增生。在多囊卵巢综合征中,睾酮和雄激素的前体(DHEAS、DHEA、雄烯二酮、17-OHP和雌酮)生成增多,而性激素结合球蛋白(SHBG)减少,游离雄激素增多,活性增强。过多的雄激素主要来源于卵巢。LH脉冲频率及振幅升高,刺激卵泡膜细胞(theca cells)及间质细胞增生(interstitial cell hyperplasia)和雄激素生成。FSH调节卵巢颗粒细胞的芳香化酶活性,从而决定雄激素前体合成多少雌激素。当LH较FSH相对升高时,卵巢优先合成雄激素。多囊卵巢综合征患者的卵巢膜细胞能更有效地将雄激素前体转换为睾酮。但是,少数患者的临床高雄激素血症很明显,而血清睾酮可稍升高或正常;其原因是:①睾酮不是多囊卵巢综合征中的主要雄激素;②睾酮总量因SHBG降低而正常或仅轻度升高;③肝脏和外周组织转化成大量去氢表雄酮及其硫酸盐。

  多囊卵巢综合征患者不论有无肥胖,都有不同程度的胰岛素抵抗与高胰岛素血症。研究表明,高胰岛素血症及胰岛素抵抗可能在多囊卵巢综合征起病中起关键和早期作用。增高的胰岛素可通过其垂体附近的受体促进LH释放,并可直接增强卵巢卵泡内膜细胞17α-羟化酶作用,雄激素合成增多;胰岛素与IGF-1通过IGF-1受体作用于卵泡膜细胞,可协同LH刺激卵巢卵泡膜细胞雄激素合成,同时还抑制肝脏合成SHBG,使游离睾酮升高。应用胰岛素增敏剂能明显降低LH及雄激素水平,改善症状。

  大约有半数多囊卵巢综合征患者的发病与胰岛素受体丝氨酸磷酸化缺陷有关。胰岛素受体丝氨酸磷酸化可抑制胰岛素受体活性,促进P450C17A的17,20-链裂酶活性。据报道,多囊卵巢综合征患者卵泡内膜细胞存在胰岛素受体底物-2(IRS-2)过度表达,从而影响胰岛素的信号转导。此外,胰岛素基因的VNTR 是多囊卵巢综合征的一个主要易感位点(特别是排卵性多囊卵巢综合征)。

  脂肪组织膨胀(adipose tissue expandability)假说(下图)认为,皮下脂肪组织的膨胀是有限的,并受遗传和环境因素的调节。只要脂肪沉积适应能量的正常供应,那么就不会产生异常代谢,但只要超过某个“代谢选点(metabolic setpoint)”——代谢临界线,更多的脂肪将沉积于非脂肪组织中,并导致胰岛素抵抗。皮下脂肪过度充盈扩张产生脂毒性(lipotoxicity),表现为游离脂肪酸升高,高甘油三酸血症和脂肪因子谱紊乱(高分子量脂联素降低,而IL-6和TNF-α升高),使脂质沉积于非脂肪组织(肝、肌肉、胰腺等)。脂毒性对多种代谢有不利影响,特别容易抑制胰岛素的作用,引起高胰岛素血症。

  在多囊卵巢综合征患者中,慢性能量代谢正平衡导致肥胖,并不断消耗脂肪贮存能力,引起代谢并发症,其大致的发生过程是:肥胖(原发因素)→高胰岛素血症(继发后果)→高雄激素血症(三发后果)。达到脂肪膨胀极限是发生多囊卵巢综合征的关键点,在有限的皮下脂肪贮存量前提下,膨胀极限和多囊卵巢综合征的发生主要由出生体重和肥胖程度两个因素决定:①如果肥胖发展速度快,而出生时为低体重儿,那么可能在进入青春期发育前或青春期的早期即出现高胰岛素血症和高雄激素血症,进而引起多囊卵巢综合征;②如果出生时为高体重(代表脂肪细胞数目较多),虽然已经发生了超重或肥胖,但因为这些个体的脂肪膨胀余地较大,不至于发生严重的胰岛素抵抗和高雄激素血症。

  综上所述,肥胖对多囊卵巢综合征的影响是:①通过炎症引起卵巢功能紊乱;②肥胖引起不排卵、妊娠并发症和受孕失败;③肥胖使多囊卵巢综合征的药物疗效降低;④减肥治疗后能诱发排卵,但减肥治疗应先于排卵诱导治疗。

  17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)与芳香化酶的比例参与调节脂肪局部性激素水平,是影响肥胖和体脂分布的重要因素。绝经前妇女多出现以皮下脂肪增多为主的下身肥胖,而男性和绝经后女性主要为内脏脂肪增多的上身肥胖。内脏脂肪增多是胰岛素抵抗、代谢综合征的重要危险因素。脂肪组织特异性糖皮质激素代谢主要由11β-HSD1完成。11β-HSD1催化无活性的皮质酮转化为活性形式的皮质醇。11β-HSD1在脂肪组织,特别是内脏脂肪表达量高。组织特异性11β-HSD1所引起的糖皮质激素代谢失调常见于肥胖、糖尿病、高血压及高血脂,心血管疾病和多囊卵巢综合征等。多囊卵巢综合征的发病机制可总结如下图所示:

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  多囊卵巢综合征的主要临床表现为月经失调、多毛、肥胖及不育。

  多囊卵巢综合征患者存在较长期的月经异常病史,一般有月经稀少、闭经,少数可有功能性子宫出血。多发生于青春期,为初潮后不规则月经的继续,有时伴痛经。有的患者月经周期可基本正常,仅表现为无排卵;个别患者属排卵性多囊卵巢综合征,月经完全正常。由于长期不排卵,患者多合并不孕症,有时偶发性排卵或流产(74%)。

  卵巢多囊是多囊卵巢综合征的重要特征,但其本身无临床症状。经阴道或直肠B超探查卵巢的形态大小和每个卵巢中的卵泡数目。正常卵巢体积为7.5ml,多囊卵巢综合征患者卵巢体积>10ml。每个卵巢中卵泡数目在12个以上,卵泡直径2~9mm。经腹壁B超检查不如经阴道和直肠探查,且不能测出卵巢体积。经阴道B超可见子宫内膜增厚,子宫内膜纹(endometrial stripe)扩大(>7mm),形态均一,子宫体积可正常、缩小或增大;双侧或单侧卵巢扩大,少数正常;多数卵泡位于卵巢的外周,卵泡数目不定多数超过10个,但往往可见1个明显增大的卵泡(>10mm)。

  少数多囊卵巢综合征患者的月经正常甚或月经过多(menorrhagia/ hypermenorrhea,每次月经量超过80ml或时间延长至7天以上)、月经频发(polymenorrhea,月经周期短于21天,伴或不伴排卵),或表现为功能失调性子宫出血((dysfunctional uterine bleeding,DUB)。月经增多的病因未明,可能与下丘脑-垂体月经调节紊乱(如LH/FSH比值不升高)或性激素作用紊乱(雌激素作用不足、孕激素缺乏)有关,也可能与合并某些全身性疾病(如慢性肝病、泌尿生殖道感染、血凝机制障碍等)有关。

  多毛较常见,发生率69%,一般病史较长,有的在青春期前或青春期即已发生,但进展缓慢。由于雄激素升高,可见上唇、下颌、胸、背、小腹正中部、大腿上部两侧及肛周的毳毛增粗和增多,但多毛的程度与雄激素水平不成比例(受雄激素受体数目、雌激素、SHBG及毛囊对雄激素的敏感性等多种因素影响)。同时可伴痤疮、面部皮脂分泌过多、声音低粗、阴蒂肥大和喉结等男性化征象。有些可伴男性型脱发(雄激素性秃头)。绒毛转变为终毛需要睾酮和双氢睾酮参与,多囊卵巢综合征患者的体毛、性毛和两性毛均可增多、增长、增粗和色素加深。迄今对多毛仍然沿用修改过的F-G积分法(Ferriman-Gallway score),但目测法不精确。

  痤疮的发生与下列因素有关:①雄激素增高;②皮肤毛发附件皮脂腺对雄激素作用敏感性增高;③皮肤中5α还原酶1型水平增高。血清结合雄酮(如3α-雄烯二酮葡萄糖醛酸和硫酸雄烯二酮)增高为痤疮在血清中的生化指标。

  由卵泡膜细胞增殖症(ovarian hyperthecosis)引起的多囊卵巢综合征病情较重。病理学上,可见卵巢的间质增生,黄体化的卵泡膜样细胞(luteinized theca-like cells)增多。临床上,患者的雄性化和胰岛素抵抗明显;而高睾酮血症(>2ng/ml)和高胰岛素/IGF-1血症又进一步加重卵泡膜细胞增殖。有时甚至发生阴蒂肥大。因子宫内膜增生且无或很少内膜剥离现象,因而发生子宫内膜癌的概率明显增高。

  1/3~1/4的多囊卵巢综合征患者无多毛、痤疮等雄激素过量表现,可能与这些人的遗传差异和组织对雄激素的敏感性较低有关。

  体重增加多自青春期开始,随年龄增长而逐渐加重,与胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和异常脂质血症相关。多囊卵巢综合征伴肥胖患者的SHBG活性降低,血清游离睾酮增高,进一步加强雄激素的作用。

  胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的重要发病特征,而多囊卵巢综合征是一种性别特异性的代谢综合征类型,30%~40%伴糖耐量异常,10%的患者在40多岁时伴有2型糖尿病、三酰甘油(TG)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。偶尔合并癫痫,其病因联系不明。胰岛素抵抗与高雄激素血症的关系密切(图3-17-19),多囊卵巢综合征存在代谢综合征的部分表现,肥胖和高雄激素血症是多囊卵巢综合征的危险因素,而多囊卵巢综合征是糖尿病和代谢综合征与心血管事件的高危因素。

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  在临床上,遇有下列情况时要想到多囊卵巢综合征的可能:①月经失调;②阴毛初现提前(pubarche)和多毛;③肥胖和胰岛素抵抗;④不育。这些表现越多,程度越重,多囊卵巢综合征的可能性就越大。但是,确诊有赖于必要的辅助检查,并排除引起高雄激素血症、肥胖、多毛、月经稀少/闭经和卵巢多囊的其他相关性疾病。

  血LH与FSH比值与浓度均异常,呈非周期性分泌,大多数患者LH增高,而FSH相当于卵泡期早期水平,LH/ FSH≥2.5~3。LH/FSH比例增加是多囊卵巢综合征的特征,但正常时不能排除多囊卵巢综合征,因为多囊卵巢综合征的促性腺激素在月经周期的不同阶段各不相同,故单次测定LH和FSH几乎没有诊断价值。血雄激素过多,睾酮、雄烯二酮、DHEA和DHEAS均增高。血和尿雌酮与雌激素异常,E2波动小,无正常的月经周期性变化,E1增加,E1/E2>1。血PRL和游离睾酮升高。地塞米松可抑制肾上腺性激素的分泌,服用地塞米松0.5mg,每6小时1次,共4天。如血清DHEAS或尿17-KS被抑制至正常水平,可排除肾上腺肿瘤或增生之可能。HCG可刺激卵巢合成雄激素,注射HCG引起血浆雄激素升高。ACTH兴奋试验可促肾上腺源性雄激素DHEA及尿17-KS增高。因此,一般通过HCG刺激试验、地塞米松抑制免疫性不孕应该怎么办试验和ACTH兴奋试验鉴别雄激素升高的来源。

  B超示卵巢增大(≥10ml,直径为2~9mm),每平面至少有12个以上的卵泡,主要分布在卵巢皮质的周边,少数散在于间质中,间质增多(此为非特异性改变,卵巢增大和多囊卵泡亦见于20%以上的正常女性)。若雄激素的主要来源为肾上腺,则卵巢相对较小。腹腔镜(或手术时)见双侧卵巢增大2~3倍,形态饱满、表面苍白平滑、包膜厚,有时可见其下有毛细血管网增生和多个大小不等的囊状卵泡。因外表颜色呈珍珠样,俗称牡蛎卵巢,表面可见多个囊状卵泡。偶尔仅见一侧卵巢多囊增大。

  选择性肾上腺和卵巢静脉采样可以揭示中枢性或周围性类固醇激素的浓度差,为高雄激素血症的定位诊断提供依据。如果睾酮、雄烯二酮和17-羟孕酮的浓度梯度>9有诊断意义。

  多囊卵巢综合征是一种表现极不均一的临床综合征,没有特异性诊断方法,其诊断程序见下图。

  

  多囊卵巢综合征的诊断流程图

  目前,有关多囊卵巢综合征的诊断标准仍存在不同意见。其中有3点是重要而一致的:①在月经稀少/闭经、高雄激素血症、胰岛素抵抗/高胰岛素血症和卵巢多囊4大主证中,以高雄激素血症及其引起的痤疮/多毛最具诊断价值;如果缺乏该项表现,一般很难诊断多囊卵巢综合征。②诊断指标应尽量量化(见下述)。③青少年多囊卵巢综合征的诊断应当从严,必须首先排除引起高雄激素血症的其他器质性疾病,尤其是高泌乳素血症与非经典的21-羟化酶缺陷症。

  多囊卵巢综合征患者与健康对照者的雄激素比较;注:两组比较P<0.001

  

  月经稀少/闭经:月经稀少/闭经(oligomenorrhea/ amenorrhea,OA)是指每年月经来潮少于9次(指自发性月经)。

  高雄激素血症:高雄激素血症(hyperandrogenemia, HA)对多囊卵巢综合征的诊断最有意义,雄激素分泌增多除有实验室标准外,还应包括相关的临床体征。雄激素包括血清总睾酮和游离睾酮,因去氢表雄酮和雄烯二酮只在肾上腺皮质表达,故不作为诊断依据。以总睾酮计,多囊卵巢综合征患者比正常对照高1.5~2.0倍才有诊断意义;除雄激素外垂体LH/FSH的比值也比健康对照者增加到2~3。Goodarzi等对287例多囊卵巢综合征和187名健康对照者所测结果见上表。

 免疫性不孕需要哪些检查 卵巢多囊:诊断多囊卵巢综合征不需要一定存在卵巢多囊(polycystic ovary,PCO),单凭卵巢多囊不能诊断为多囊卵巢综合征。

  目前较公认的诊断依据为:①高雄激素血症及其临床表现;②月经稀少或闭经和不育;③多囊卵巢(PCO);④排除其他有关疾病。在前3条中,具备两条加上第4条即可诊断多囊卵巢综合征,LH/FSH比值升高支持诊断,但不作为多囊卵巢综合征诊断依据。月经稀少/闭经(OA)、高雄激素血症(HA)及PCO可有4种组合:①OA+HA+PCO;②HA+OA;③HA+PCO;④OA+PCO。

  NIH诊断标准:①雄激素过多和高雄激素血症;②排卵障碍或排卵减少;③排除引起高雄激素血症的其他相关疾病,如先天性肾上腺皮质增生症、Cushing综合征、高PRL血症及分娩雄激素的肿瘤等。该诊断标准由美国NIH于1990提出,以后未经过重大修改。Lam等报道,根据2003 年的Rotterdam诊断标准,仅63%的中国多囊卵巢综合征患者满足该标准;看来,NIH诊断标准不太适合我国。

  Rotterdam诊断标准:于2003年在冰岛的Rotterdam专家会议,人类生殖和胚胎欧洲协会和美国生殖医学协会(ESHRE/ASRM)共同举行的专家会议提出。除NIH诊断标准外,该标准加入了双侧卵巢有多囊形态学改变(经阴道超声,transvaginal ultrasonography)内容,并强调部分多囊卵巢综合征患者有月经紊乱而无高雄激素血症或存在高雄激素血症而无月经紊乱。Rotterdam诊断标准是:①排卵稀少或无排卵;②雄激素过多的临床表现及高雄激素血症;③卵巢多囊。以上3项中,有2项符合者即可诊断。

  国际雄激素过多协会诊断标准 :2006年,国际雄激素过多协会强调了高雄激素血症的重要性。其颁布的新标准是:①多毛和(或)高雄激素血症;②排卵稀少和无排卵或多囊卵巢;③排除其他伴有雄激素增高的疾病。该诊断标准是根据已发表的多囊卵巢综合征文献,由所组织的工作队进行文献复习后提出,其中第1条的多毛和(或)高雄激素血症为诊断的必备依据。

  Michelmore诊断标准:①月经不规则;②雄激素增多症,血清睾酮水平比正常高1.5~2倍;③盆腔B超有多囊卵巢;④BMI>25kg/m2;LH水平>10U/L。

  多囊卵巢综合征诊断重庆共识 :2006年,中华医学会妇产科学分会内分泌学组的专家会议推荐用Rotterdam标准诊断多囊卵巢综合征。该共识没有强调青春期多囊卵巢综合征诊断的特殊性和胰岛素抵抗的意义。

  鉴于临床存在多囊卵巢综合征过度诊断问题,专家免疫性不孕咋回事们强化了青少年多囊卵巢综合征的诊断标准。

  多囊卵巢的诊断标准

  

  注:NIH:National Institutes of Health,美国国家卫生院;RESHR/ ASRM:Rotterdam European Society for Human Reproduction/ American Society of Reproductive Medicine-sponsored 多囊卵巢综合征 consensus workshop group,鹿特丹欧洲人类生殖学会/美国生殖医学学会;AES:Androgen Excess Society,雄激素过多学会

  肥胖、宫内生长迟滞、肾上腺功能初现提前和2型糖尿病家族史是青少年多囊卵巢综合征的危险因素。患者往往自月经初潮开始出现多囊卵巢综合征的症状,个别早在6岁时即可见到卵巢的多囊外观,但在青春期发育前诊断多囊卵巢综合征是相当困难的,因为没有闭经前提,痤疮、多毛、睾酮升高、LH/FSH比值升高、胰岛素抵抗/高胰岛素血症、腹型肥胖等均属于排除性诊断,无法与多囊卵巢综合征联系起来。

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  典型多囊卵巢综合征一般不存在鉴别诊断困难,但非典型病例的鉴别可能相当困难而免疫性不孕应该如何治疗复杂,这里所指的非典型表现主要包括:①发病年龄在15~25岁的范围以外;②病情进展迅速;③多毛的病史短于1年;④雄性化较显著;⑤血清睾酮>正常上限的2倍或游离睾酮>正常上限的4倍。

  如果月经稀少、高雄激素血症和多囊卵巢都存在,则称为经典型多囊卵巢综合征,这种患者占少数;较多的患者只有3者中的两种表现,称为非典型多囊卵巢综合征;有排卵者又称为排卵型多囊卵巢综合征。典型多囊卵巢综合征和排卵型多囊卵巢综合征的鉴别见下表。

  典型多囊卵巢综合征和排卵型多囊卵巢综合征的鉴别

  

  多囊卵巢综合征与PCO是两种不同的概念和两种不同的临床情况。许多卵巢疾病和其他内分泌代谢疾病和正常妇女存在多囊卵巢。类似于多囊卵巢综合征临床表现的疾病很多,需加以鉴别(下表)。据报道,英国和新西兰的正常妇女中,单纯多囊卵巢约占20%~25%,她们并无不孕或月经失调及高雄激素的表现。

  类似于多囊卵巢综合征临床表现的疾病鉴别

  

  注:17-KS:17-酮类固醇;17-OHCS:17-羟类固醇;17-OHP:17-羟孕酮;DHEA:脱氢异雄酮;SHBG:性激素结合球蛋白;PRL:泌乳素;DHEAS:硫酸脱氢异雄酮;Δ5A-diol:雄烯二醇;多囊卵巢综合征:多囊卵巢综合征。

  单侧多囊卵巢综合征(unilateral polycystic ovary syndrome,Uni多囊卵巢综合征)与双侧多囊卵巢综合征(bilateral polycystic ovary syndrome,Bi多囊卵巢综合征)的鉴别主要依靠B超检查。Bi多囊卵巢综合征患者的LH/FSH比值似乎更高,但游离睾酮、血脂、代谢综合征与胰岛素抵抗无差别,Uni多囊卵巢综合征可能是Bi多囊卵巢综合征的早期表现。

  月经稀少、高雄激素血症及多囊卵巢并非多囊卵巢综合征所特有。除多囊卵巢综合征外,育龄女性出现的雄激素过多可见于卵泡膜细胞增殖症(极重型多囊卵巢综合征)、分泌雄激素的卵巢肿瘤、非经典型肾上腺皮质增生症、Cushing综合征、糖皮质激素抵抗综合征、分泌雄激素的肾上腺肿瘤、妊娠黄体瘤、高黄体反应综合征、胎儿芳香化酶缺陷症、高PRL血症或PRL瘤、肢端肥大症等。故应在排除有相应表现的其他疾病后才能确立多囊卵巢综合征的诊断。

  在临床上,最常见的是与早期Cushing 病或Cushing综合征的鉴别(见第15章第115节)。生育期女性多囊卵巢综合征应特别注意与非典型CS及PRL瘤鉴别。一般在确定雄激素过多的基础上,借助血17-OHP、ACTH兴奋试验、DXM抑制试验、卵巢和肾上腺的影像检查等来鉴别病因。

  有时,PRL瘤/高PRL血症的临床表现与多囊卵巢综合征极为相似。多囊卵巢综合征患者可伴有轻度高PRL血症,而PRL瘤患者亦可仅有PRL轻度升高,其原因有:①颗粒稀疏型PRL瘤或PRL细胞增生;②间歇性PRL分泌,采血时没捕捉到PRL分泌高峰值;③PRL瘤梗死或囊性变;④测定技术误差。此时可24小时动态采血(重点在22~08时间段)测定PRL,或用PRL分泌动态试验(重点是兴奋试验)与治疗试验(重点是溴隐亭)明确诊断。

  特发性高雄激素血症(idiopathic hyperandrogenemia)有多毛症和其他雄激素过多临床表现;月经周期正常,且有排卵。体重正常或轻度增加,禁食状态下的胰岛素水平正常或轻度增加,血脂正常。多囊卵巢综合征与其他原因所致的高雄激素血症的鉴别见下表。女性多毛(伴或不伴男性化)的病因很多(参见此处),但其共同特点是存在雌激素相对不足和雄激素(或其作用)增多,使血雄激素升高或雌激素/雄激素比值下降,偶尔也可由于组织对雄激素的敏感性增高所致,部分患者伴有一定程度的男性化表现。

  高雄激素血症的鉴别诊断

免疫性不孕以排卵障碍/闭经或配偶伴相应自身

  

  注:多囊卵巢综合征:polycystic ovary syndrome,多囊卵巢综合征;CAH:congenital adrenal hyperplasia,先天性肾上腺皮质增生症;CS:Cushing 综合征;HTO:hyperthecosis ovaries,卵泡膜细胞增殖症。+:阳性;+/-:可疑

  应与多囊卵巢综合征鉴别的非经典的先天性肾上腺皮质增生症主要包括轻度CYP21缺陷症(或迟发型CYP21缺陷症)、3β-HSD缺陷症、CYP11B缺陷症和表观皮质素还原酶缺陷症。临床上,非经典型先天性肾上腺皮质增生症以肾上腺雄激素增多为突出表现,其临床特征为:①月经初潮可能提前,但月经周期一直不正常,月经量一直减少;②第二性征提前出现和假性性早熟;③血浆ACTH、17-OHP和肾上腺分泌的雄激素(脱氢异雄酮、硫酸脱氢异雄酮和雄烯二酮)水平增高;④骨龄比实际年龄提前;⑤无多囊卵巢改变。

  特发性多毛症(idiopathic hirsutism)找不出多毛的具体病因。除多毛症外,其他特征有月经、排卵和卵巢形态学正常;血清雄激素水平正常。其发病机制可能与毛囊对雄激素敏感性增高或雄激素受体活性增高有关。

  卵巢残留的卵泡量决定卵巢功能缺陷的特点。如果在青春期前卵泡丢失的速度很快,即发生原发性闭经和第二性征不发育。卵巢早衰属于提前出现的继发性闭经,在临床上,遇有下列情况时,要想到卵巢早衰可能:①40岁前发生的高促性腺激素性性腺功能减退症,②40岁前发生的月经过少、月经紊乱或闭经。③伴有以上表现者,如两次以上的血(有月经者采月经中期血)FSH>40U/L即可确立诊断。但是,卵巢早衰仅仅是一种功能诊断,其病因复杂,应进一步查找可能存在的病因。X染色体异常(如45,XO和47,XXY及其嵌合型等)是引起卵巢早衰的常见原因,应注意鉴别。此外,为排除提前出现的继发性闭经,需进行染色体核型鉴定,排除相关疾病可能。

  此外,患者还常伴有泌尿生殖道、精神神经系统、乳腺、皮肤、毛发与骨骼系统的表现。卵巢早衰的主要风险是染色体异常所致的卵巢肿瘤,患者需定期做相关检查。因雌激素缺乏,骨质疏松症的风险明显增加。性器官萎缩,外阴干枯,易合并阴道炎。宫颈萎缩,体积缩小,宫颈黏液分泌减少。输卵管和卵巢体积缩小,生殖器官松弛。卵巢早衰者常有潮红、自汗和心悸。患者诉面部、胸部和颈部灼热,烦躁、口干,体表温度升高,持续数秒至10余分钟不等;继而出汗。雌激素缺乏使泌尿系统上皮萎缩,引起萎缩性膀胱炎,表现为尿急、尿失禁、尿频、排尿困难、尿道口痉挛等。

  乳腺、皮肤与毛发呈现老龄化改变,但同时伴有相对性雄激素增多表现。乳腺萎缩,乳头、乳晕色素减退。皮肤干燥、瘙痒。绝经后,阴阜的附属毛发脱落。身体和四肢的毛发增加,偶伴脂溢和痤疮。

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  由于多囊卵巢综合征(PCOS)的发病机制未明,目前使用的非手术治疗和手术治疗的效果均欠满意,一般主张综合治疗(下表)。多囊卵巢综合征的治疗原则是:

  根据患者的突出临床症状与体征、年龄及有无生育要求等而分别给予药物、手术或其他治疗。

  治疗的第一步是改变生活方式,降低体重,这是多囊卵巢综合征治疗成功的关键。

  如达到标准体重后,月经仍不能恢复,则采用抗雄激素治疗。

  如多毛与痤疮很明显,应加用口服避孕药,而仅有月经不规则者可单用孕激素治疗。

  二甲双胍的主要作用是减轻胰岛素抵抗和体重,可单独应用或与口服避孕药合用;在氯米芬治疗无效时,宜加用二甲双胍。

  卵泡膜细胞增殖症引起的重型多囊卵巢综合征对药物治疗的反应差,一般需要行双侧卵巢楔形切除或其他手术治疗。

  胰岛素增敏剂更适合于伴明显胰岛素抵抗的患者。

  多毛和痤疮的药物治疗

  

  雄激素促进皮脂堆积和粉刺(comedones)形成而引起痤疮(acne),许多多囊卵巢综合征患者伴有痤疮,主要分布于面部、颈部、胸部和上背部。约半数患者仅有痤疮而无其他临床表现,血清雄激素水平亦正常;另一方面,有些明显高雄激素血症患者却不发生痤疮。毛囊表达两种5α-还原酶,可将睾酮转化为二氢睾酮,1型5α-还原酶主要在皮脂腺表达,而毛囊、生殖器皮肤和成年人的头皮主要合成2型5α-还原酶;雄激素、胰岛素和IGF-1均可提高皮肤5α-还原酶的生物活性,促进痤疮和多毛的形成。

  严重痤疮需要治疗,最有效的药物是口服避孕药(oral contraceptive pills,OCP),并可同时降低血雄激素水平,其治疗方案见下图。

  

  高雄激素血症伴严重痤疮的治疗

  增加运动,控制饮食以减轻体重,纠正由肥胖而加剧的内分泌代谢紊乱,减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症。减轻体重可使部分肥胖型多囊卵巢综合征恢复排卵,并可预防2型糖尿病及心血管疾病的发生。减轻体重的其他益处有:①SHBG升高使游离睾酮下降;②脂肪减少后,雌激素在脂肪组织中的芳香化减弱,雄激素生成减少。关于减肥药物的使用与疗效缺乏大样本的临床研究和有关多囊卵巢综合征合理饮食和运动治疗的A级研究证据。

  二甲双胍(metformin)和胰岛素增敏剂(insulin sensitizer)是促进排卵和妊娠的主要药物,但该药不能改善胎儿质量和代谢指标。

  常用量1.5~3.0g/d,伴或不伴有糖尿病者均可使用,能有效降低体重,改善胰岛素敏感性,降低胰岛素水平,使毛发减少甚至恢复月经(25%)与排卵。最近1项荟萃分析了13项研究共543例患者的结果,使用二甲双胍与安慰剂相比的排卵比值比为3.88;二甲双胍加氯米芬与单纯氯米芬相比的排卵比值比为4.41。另有报告,在服用二甲双胍期间发生妊娠的多囊卵巢综合征患者中,自然流产和妊娠糖尿病的发生率较低。一般认为,如多囊卵巢综合征患者对氯米芬治疗的反应不佳,加用二甲双胍可能取得良好疗效。不过二甲双胍用于多囊卵巢综合征患者尚未获得美国FDA批准。

  胰岛素增敏剂增加排卵率。由于肥胖和胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的主要病因,故凡可减轻体重与增加胰岛素敏感性的药物均可治疗本征。现已有很多有关胰岛素增敏剂治疗多囊卵巢综合征成功的报道,噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)类药物可明显降低多囊卵巢综合征患者血LH和雄激素,抑制胰岛素分泌,升高SHBG浓度,可能更适合于高胰岛素血症的多囊卵巢综合征患者,必要时也可与二甲双胍合用。胰岛素直接刺激卵膜细胞产生雄激素,后者反过来使胰岛素抵抗增高而形成恶性循环。据此,使用胰岛素增敏剂可使周围靶组织对胰岛素敏感性增高,减低胰岛素抵抗,血浆胰岛素水平降低,卵巢雄激素产生减少。但有体重和心血管风险增加等不良反应。罗格列酮因心血管风险已经在欧洲市场退市,故最好使用其他类型的TZD,并且需要征得患者的知情同意。

  右旋式肌醇(d-chiro-inositol,DCI,DCI-IPG)属于一种新型的胰岛素增敏剂,除了减轻胰岛素抵抗外,该类药物可促进排卵,但因目前尚缺乏大型的RCT资料,具体疗效难以评价。

  有生育要求的患者应进行促孕治疗,促孕药物主要包括氯米芬、噻唑烷二酮和促性腺激素等。

  氯米芬与下丘脑-垂体水平的内源性雌激素竞争受体,抑制雌激素负反馈,增加GnRH的脉冲频率,调整LH与FSH的分泌比率。氯米芬也直接促使卵巢合成和分泌雌激素。于自然月经周期或撤药性子宫出血的第5天开始,口服50mg/d,连续5次为1疗程,常于服药的3~10天(平均7天)排卵,多数在3~4个疗程内妊娠。若经3个治疗周期仍无排卵,可将剂量递增至100~150mg/d,体重较轻者可考虑减少起始用量(25mg/d)。治疗期间需记录月经周期的基础体温,监视排卵,或测定血清孕酮、雌二醇以证实有无排卵,指导下次疗程剂量的调整。若经氯米芬治疗6~12个月后仍无排卵,可给予氯米芬加HCG或糖皮质激素、溴隐亭(bromocriptine)治疗,或加用尿促性素(menotrophin,HMG)、FSH、GnRH等治疗。服用本药后,卵巢因过度刺激而增大(13.6%)、血管舒张而有阵热感(10.4%)、腹部不适(5.5%)、视力模糊(1.5%)或有皮疹和轻度脱发等不良作用;15%~40%的患者对氯米芬抵抗,可加用二甲双胍或芳香化酶抑制剂促进排卵。

  适用于排卵诱导反应低下和伴肥胖及高雄激素血症者。一般有两种投药方法:①逐步增量法(step-up):开始每日注射37.5U,直到卵泡生长或剂量达到225U。适用于对FSH反应阈值低的多囊卵巢综合征患者。②逐步减量法(step-down):开始用大剂量FSH,以后每3天减少37.5U,直到15U/d。

  抗雄激素治疗的目的是抑制促性腺激素分泌,对抗雄激素的作用,避免子宫内膜增生。但应特别关注所选制剂的雄激素活性(下表)。

  孕激素所含的雄激素活性

  

  以孕酮和以雌激素为主的雌孕激素复合片较理想。口服避孕药可抑制LH分泌,降低血睾酮、雄烯二酮和DHEAS,增加性激素结合球蛋白浓度,是多毛症和痤疮的主要疗法。口服避孕药的选择很重要,因为大多数孕酮具有不同程度的雄激素效应。诺孕酯和去氧孕烯不含雄激素。屈螺酮是一种具有独特抗盐皮质激素和抗雄激素活性的螺内酯类似物,已获准与炔雌醇联用,有可能成为多囊卵巢综合征的理想治疗药物。有关多囊卵巢综合征患者使用口服避孕药作为一线治疗一直存在争议。这些药物可以明显改善多毛症和痤疮,并保护子宫内膜免受雌激素刺激,但其对胰岛素抵抗、糖耐量、血管反应性和凝血状态的潜在不良作用令人担心。

  孕激素有弱的抗雄激素和轻度抑制促性腺激素分泌作用,可降低睾酮和17-KS的水平。甲羟孕酮的一般用量为6~8mg/d。醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA)属高效孕酮,有较强的抗雄激素作用。竞争性抑制睾酮及其作用更强的转化产物5α-二氢睾酮与雄激素受体结合,常与炔雌酮同服。氟他胺(flutamide)是一种高效非类固醇抗雄激素制剂,但对肝功能损害的不良反应限制了其应用。达英-35含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg,1片/d,连服21天,停药7天后开始第2个月的治疗。孕激素制剂屈螺酮(drospirenone,商品名雅司明,Yasmin)可能对调整月经周期和消除多毛与痤疮有一定作用,一般使用时间不超过2年,并监测患者的血凝状态。

  GnRH-A:在月经周期的第1~5天开始使用,现已有经皮吸入、皮下和肌内注射等多种制剂。同时加服炔雌酮可避免用药后雌激素不足所致的不良反应。

  地塞米松:适用于肾上腺来源的高雄激素血症。0.5~0.75mg/d,每晚口服。除非多囊卵巢综合征患者有明显的肾上腺雄激素过量,一般不建议长期使用。

  螺内酯:通过阻止睾酮与毛囊上的受体结合,也可通过抑制17α-羟化酶而干扰卵巢雄激素的合成。每天口服40~100mg,可使毛发减少,毛发变细。螺内酯和口服避孕药似乎具有协同作用。

  非那雄胺:为2型5α-还原酶的竞争性抑制剂,可用于治疗多毛症。盐酸依氟鸟氨酸是皮肤鸟氨酸脱羧酶抑制剂,已获准用于面部多毛的局部治疗。

  人工月经周期:人工月经周期(artificial menstrual cycle)治疗的抗雄激素作用差,但对于无多毛无生育要求者,可避免子宫内膜过度增生和癌变。

  药物控制失败者切除部分卵巢(尤其是增厚的卵巢膜)有利于排卵,同时也去除了卵巢产生过多的雄激素,可纠正下丘脑-垂体-卵巢轴的调节紊乱。但因属创伤性治疗,加上切除的部位和切除的组织量与疗效有关,有效率不一等原因,目前已很少应用。

  腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling)和双侧卵泡烧灼术(laparoscopic ovarian diathermy)以90%的排卵率和70%的妊娠率及微创性将代替传统的双侧卵巢楔形切除。腹腔镜下,卵巢烧灼术或切除术可收到一定效果。此方法为用腹腔镜将双侧卵巢作“楔形切除”,以利于排卵;但可发生手术粘连和卵巢损伤。也有报告用剖腹对卵巢表面行电烙术,大多数多囊卵巢综合征患者可恢复排卵,其机制不明。(莫朝晖 廖二元)

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  卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是体外受孕辅助生育的主要并发症之一。临床上使用排卵诱导剂,如人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人绝经后促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)及氯米芬时,卵巢被过度刺激而引起的医源性临床状态,严重者可危及生命。据文献报道,在体外受孕(in vitro fertilization,IVF)过程中,OHSS的发生率为1%~10%,促排卵治疗的OHSS发生率约4%。特发性卵巢过度刺激综合征(idiopathic ovarian hyperstimulation syndrome)罕见于分泌FSH的肿瘤。

  除个别病例外,OHSS均有明显的卵泡刺激因素。与OHSS有关的高危因素主要有:

  卵巢对促排卵药物高度敏感(高敏卵巢)者,常见于多囊卵巢患者及年轻(年龄<35岁)瘦小者;

  使用HCG促排卵或维持妊娠黄体;

  早孕期的内源性HCG分泌;

  既往有OHSS病史者。“高敏卵巢”的遗传背景是LH/FSH/HCG受体基因突变(无表型或仅有轻微表现)或多态性。

  例如,FSH受体核苷酸多态性多达近800个,卵巢的反应性受FSH受体表型的调节。携带pN680S多态性(Ser/Ser)纯合子者对FSH的敏感性低,而Ser680Asn可预期发生OGSS的严重性。卵巢高敏反应的特征是血清雌激素浓度明显增高(>10 000pmol/L)和出现大量卵泡(>20个),卵泡直径<14mm。一般认为,出现过多卵泡是OHSS的重要标志。许多资料表明,PCOS是OHSS的最重要高危因素。胰岛素与FSH可能具有协同作用,使卵巢对FSH的敏感性进一步提高,有高胰岛素血症的PCOS患者发生OHSS的危险性极大。

  在体外受孕(IVF)过程中,HCG常用作促卵泡成熟和促排卵剂,与内源性LH比较,HCG更易导致OHSS,其原因是:①HCG制剂半衰期较长,排卵后的后续作用更明显。②HCG对LH受体的亲和力较内源性LH强2~4倍,且作用时间长(半衰期为24~36小时,LH半衰期为60分钟)。肌注HCG 5000U或10 000U后,HCG增高可持续6~10天。因此,在HMG/FSH超促排卵时,HCG注射可引起卵巢进一步增大,形成多个黄体囊肿,超生理量的血E2和孕激素(P)水平在卵巢反应过度的患者中易引起多胎妊娠及OHSS。③HCG同时具有LH和FSH样作用,可促进粒层细胞黄素化,加重OHSS。

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  卵巢过度刺激综合征(OHSS)的主要病理生理改变是:①卵巢内肾素-血管紧张素系统被激活;②前列腺素合成增加;③某些炎性介质及某些炎性细胞因子(如组胺、5-羟色胺)增加、毛细血管通透性升高;④卵巢内血管内皮生长因子(VEGF)使卵巢内生成大量毛细血管,VEGF与卵子生长发育、卵子成熟、黄体形成和排卵等均有关。⑤高浓度E2在卵巢过度刺激综合征的病理过程中可能无重要致病作用,E2只是卵巢反应的标志,并不直接引起卵巢过度刺激综合征。

  卵巢的肾素-血管紧张素系统能被LH和HCG激活,使无活性的血管紧张素-1(AT-1)转变成AT-2。卵巢过度刺激综合征患者血浆肾素原和肾素活性升高,腹水和卵泡液中肾素原水平较血浆高5倍。研究表明,前列腺素与卵巢过度刺激综合征毛细血管通透性的变化有关,用吲哚美辛(消炎痛)治疗可防止渗液增加也佐证了这一点。

  血管内皮细胞生长因子(VEGF)及血管可通透性因子(vascular permeability factor,VPF)存在于许多组织(包括子宫内膜、卵巢及肿瘤组织)中,细胞因子、雌激素及促性腺激素可刺激VEGF及VPF的生成。此外,黏附分子样VE-cadherin(adhesion molecules like VE-cadherin)在重症卵巢过度刺激综合征的发生中起了关键作用。卵巢过度刺激综合征的病理生理变化可能是发育中的大卵泡产生大量VEGF,刺激卵泡周围血管形成。VEGF从卵巢卵泡中进入腹腔液中,液体渗入组织间隙,引起腹水、胸水、组织水肿和循环血容量下降,并影响重要器官如心、肾、肺和肝脏等的有效血流灌注。此外,卵巢过度刺激综合征时的血管高通透性状态与激肽酶原-激肽系统被激活有关,因为血管高通透性可被特雷西洛(trasylol,抑制缓激肽合成)阻断和被卡托普利(激肽酶Ⅱ抑制剂)加强。

  重度卵巢过度刺激综合征患者的腹水及血清炎性细胞因子浓度,腹水中的肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、IL-6也升高,说明卵巢过度刺激综合征患者卵巢可以通过自分泌和旁分泌机制产生炎性细胞因子,导致局部和全身的病理改变。卵巢过度刺激综合征患者存在凝血功能亢进及血小板激活。血小板聚集和活化可释放前列腺素、组胺和5-HT等介质,导致血管扩张、通透性增加和血液浓缩,进而导致血栓形成。卵巢过度刺激综合征患者血浆和腹水中的可溶性血管细胞黏附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1,SVCAM-1)和可溶性细胞间黏附分子-1(SICAM-1)明显升高,这两种黏附分子的变化在卵巢过度刺激综合征的发病中起了重要作用,但发生机制有待进一步研究。

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  轻度卵巢过度刺激综合征:表现为体重增加、口渴、腹部不适、下腹稍肿胀、轻度恶心及呕吐等。体格检查无失水及腹部阳性体征,B超示卵巢增大(直径>5cm),有多个黄体,可见腹腔少量积液。

  中度卵巢过度刺激综合征:恶心呕吐,腹胀加重,腹痛、呼吸急促,但无显著液体丢失及电解质平衡失调表现。体检可见腹部膨隆但无腹肌紧张,腹水征可能为阳性,可扪及肿大的卵巢。B超示卵巢囊性肿大(>7cm)和中等量腹腔积液。

  重度卵巢过度刺激综合征:为中度卵巢过度刺激综合征的症状进一步加重,并有大量体液丢失的临床表现(如烦躁不安、脉搏快、血压低)。组织间隙和浆膜腔液体积聚,出现腹腔积液甚至肠腔积液、低血容量休克、血液浓缩、尿少和水电解质平衡紊乱等,体检见腹部紧张、腹水征阳性、卵巢明显增大。B超检查示卵巢直径>10cm。极重症病例可因大量腹水、胸水、心包积液而发生急性呼吸窘迫综合征,也可并发肝、肾衰竭和血栓形成等并发症。如血细胞比容≥0.45,白细胞≥15×109/L,大量腹水、少尿,轻度肝、肾功能障碍即可诊断为重度卵巢过度刺激综合征。如血细胞比容≥0.55,白细胞≥25×109/L,大量腹水、肾衰和血栓栓塞现象,并发展为呼吸窘迫综合征提示病情极其严重。

  有人将轻、中、重度卵巢过度刺激综合征分为5个级别:①轻度:Ⅰ级有明显腹胀;Ⅱ级出现Ⅰ级症状并有恶心、呕吐和(或)腹泻,卵巢增大但直径<5cm。②中度:Ⅲ级的症状同前,B超检查有腹水。③重度:Ⅳ级除有上述症状外,还有呼吸困难,临床上可查出腹水和(或)胸水;Ⅴ级是指在上述症状的基础上,出现血液浓缩、血黏稠度增加、凝血机制异常及肾血流量减少等。

  如果治疗不及时,患者可发生限制性肺通气(卵巢扭转和黄素囊肿破裂出血)、胸腔积液、心包积液、胆汁淤积综合征、深静脉血栓形成、良性颅高压综合征、多发性脑梗死和假性胆碱酯酶缺乏症等。卵巢过度刺激综合征肺部并发症的发生机制未明。其特点为非肺组织实质性的限制性肺通气功能障碍。与腹水形成、腹内压升高、膈肌活动(下降)受限和胸廓扩张受限等有关。以上原因使肺扩张不全、肺通气下降和通气/血流比值失调,导致通气障碍性低氧血症。如伴有肺部感染、肺血管的血栓栓塞性病变可导致严重的成人呼吸窘迫综合征和肺功能衰竭。

  某些患者因卵巢巨大,可出现卵巢扭转和黄素囊肿破裂出血等急腹症。其他少见的并发症有胸腔积液、心包积液、胆汁淤积综合征、深部静脉血栓形成或动脉悬浮性血栓、良性颅高压综合征、多发性脑梗死(由于高凝状态,脑血管栓塞所致)和假性胆碱酯酶缺乏症。

  卵巢过度刺激综合征可表现为血细胞比容、白细胞、C反应蛋白和抗苗勒管素升高,低钠、低蛋白血症。血清E2和卵巢形态学变化可反映卵巢的刺激程度。在刺激的7~8天开始,每日进行B超监测及E2测定。Brinsden等认为,IVF或配子输卵管内移植(gamete intra-fallopian transfer,GIFT)者血清E2≥10 000pmol/L(3000pg/ml),卵巢直径≥5cm,卵泡数≥20是卵巢过度刺激的阈值指标。超过此阈值,卵巢过度刺激综合征的危险性明显增加。

  在助孕过程中,可根据雌激素水平采取适当的措施预防卵巢过度刺激综合征的发生:①血清E2≤10 000pmol/L(3000pg/ml),无卵巢过度刺激综合征表现者可直接作胚胎移植。②E2在5000~10 000pmol/L (1500~3000pg/ml),移植胚泡后需作黄体支持时,宜选用黄体酮。③血清E2≥17 000pmol/L(5500pg/ml)、总卵泡数≥40者禁用HCG促排卵,此时可继续使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH agonist,GnRH-A)抑制卵巢过度刺激反应,待恢复正常大小后再以小剂量促性腺激素刺激卵巢。④血清E2 在10 000~17 000pmol/L(3000~5500pg/ml),卵泡数在20~40之间的病例,仍可用HCG,但宜采用胚泡冷冻,暂不作新鲜胚泡移植,这样可避免卵巢过度刺激综合征的恶化。⑤血清E2>3660pmol/ L(1000pg/ml),出现4个以上直径≥14mm的卵泡时,有多胎妊娠的危险,多胎妊娠易引起卵巢过度刺激综合征,应尽量避免用HCG促排卵。

  超声检查可见卵巢增大和卵泡黄素囊肿,轻度者卵巢增大至5~7cm,中度为7~10cm,重度为10cm以上。同时可见腹腔积液、胸腔积液或心包积液。重度卵巢过度刺激综合征可出现肝功能不全(表现为肝细胞损害)、胆汁淤积,碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素和肌酸激酶都增高,通常于1个月内恢复正常。一些患者的肝活检可见肝脂肪变性,库普弗细胞增生。腹水属渗出液,含较高浓度的蛋白质。

  Ellenbogen提出用卵泡超声评分法预测卵巢过度刺激综合征。他们用阴道超声检测34例PCOS患者的63个促排卵周期(HMG加HCG),评分方法为:卵泡平均直径5~8mm为1分,9~12mm为1.5分,13~16mm为2分,≥17mm为3分,并累计双侧卵巢卵泡总分。结果发现总分<25者不发生卵巢过度刺激综合征,总分>30分者均发生卵巢过度刺激综合征。另外,总分还与血E2相平行。

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  凡有严重自身免疫性疾病(如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮)、肝功能障碍、严重肾脏病变、高凝状态及既往有血栓栓塞性疾病者不宜接受体外受孕。

  系统性红斑狼疮或原发性抗磷脂综合征(primary antiphospholipid syndrome,PAPS)由于本身的高凝状态,行体外助孕时,更易发生血栓栓塞性病变及其他并发症。给予肝素治疗后又易发生骨量减少,妊娠后易并发妊娠中毒症、多胎妊娠和糖尿病,产后易并发肾炎、肋软骨炎和精神抑郁,并可使自身免疫性疾病病情恶化。分娩的婴儿抗磷脂抗体阳性,可出现性早熟、新生儿狼疮和先天性畸形(如肺动脉狭窄)等。因此,患这些疾病的母亲和婴儿,其并发症均明显高于一般的体外助孕者。

  与HCG相比,排卵率、妊娠率相似,多胎率减少,而对卵子数量和质量无影响,但黄体期血E2和孕酮较低,可能出现黄体功能不足,使流产率增加,应适当进行黄体支持治疗。用孕酮支持黄体功能较HCG明显减少卵巢过度刺激综合征的发生,但如E2不很高,也可补充HCG。GnRH-A诱发排卵有利于减少黄体期卵巢过度刺激综合征的发生,虽然仍可见多个增大的黄体化囊肿,但其功能较差,血E2、孕酮较低,因此临床症状较轻。超促排卵治疗宜采用GnRH-A长程方案(即从治疗周期前1周期的黄体期使用到HCG注射日)。PCOS超排卵前宜用GnRH-A1周期,既可降低卵巢过度刺激综合征发生,又可治疗其雄激素过多。GnRH-A诱导排卵的适应证为:对HMG/FSH促排卵或助孕技术超排卵治疗高度敏感,有卵巢过度刺激综合征高危的患者。以前使用FSH发生重度卵巢过度刺激综合征的PCOS患者可以选用HMG或重组的人FSH(小剂量递增法)治疗。重组的人FSH仅有FSH样活性,而无LH活性,效果与HMG相似,用于有重度卵巢过度刺激综合征史的PCOS者较为安全。

  近年来,多数人主张用小剂量FSH刺激法诱导排卵,尤其是对多囊卵巢患者可明显降低卵巢过度刺激综合征及多胎妊娠的发生率。例如,以重组的人FSH(rhFSH)75U/d治疗,共用14天,必要时再稍增加剂量,用此法的排卵率与常规方法相当。小剂量HCG加FSH/GnRH也有助于卵巢过度刺激综合征的预防。

  Gal等报道,在排卵诱导期用小剂量的酮康唑(ketoconazole)可降低多囊卵巢的卵巢类固醇激素生成量,协助控制对卵巢的过度刺激。此外,二甲双胍可预防卵巢过度刺激综合征的发生。

  鼓励轻度卵巢过度刺激综合征患者多进水,大多数患者可在1周内恢复,但应作门诊监护,症状加剧者应作相应处理,继续观察4~6天。中度卵巢过度刺激综合征的治疗以卧床休息和补液为主,腹痛者可给少量镇痛剂,但应考虑到药物对胚胎的影响(如受孕成功的话),多数病例在采卵或人工授精后1周内病情缓解。门诊监护时,如病情加重应住院治疗,如超过1周仍无缓解,表明可能是滋养细胞产生的HCG持续刺激黄体所致。

  晶体液不能维持体液平衡,应选用白蛋白(50%)、血浆或低分子右旋糖酐。每日记录液体进、出量及腹围和体重,也可用中心静脉压监测补液。卵巢过度刺激综合征血栓形成并不多见,有异常表现时,应鼓励患者活动下肢,必要时使用肝素(5000U,每天2次),避免使用利尿剂。大量腹腔或胸腔积液导致呼吸窘迫者,可作腹腔穿刺或胸腔穿刺放液(量宜小)。腹腔穿刺放液不仅可迅速缓解症状,而且可去除过度刺激卵巢向腹腔内释放大量AT-2。对严重少尿、无尿、高氮质血症、急性肾功能衰竭、严重胸水、腹水和电解质紊乱者可行血液透析,不主张穿刺放液。多数病例在黄体中期后病情减轻,完全缓解要到下次月经后。妊娠成功者可能病程较长,病情较严重。白蛋白可结合和灭活尚未知晓的卵巢因子,且能提高血管内胶体渗透压。研究表明,冻融胚泡移植和白蛋白输注均有预防卵巢过度刺激综合征的作用。

  持续性腹水自动输注系统(continuous autotransfusion system of ascites,CASA)治疗重症卵巢过度刺激综合征已经取得良好效果。每天给患者行腹水回输,回输速度100~200ml/小时,可有效扩充血容量,避免应用白蛋白,缩短了住院日。

  对卵巢过度刺激综合征的发展有抑制作用,可试用ACEI防治卵巢过度刺激综合征。

  多巴胺激动剂(dopamine agonist)卡麦林(cabergoline)降低VEGF介导的血管通透性,但似乎不能减轻病情。

  终止妊娠的指征是:①巨大卵巢囊肿,或卵巢囊肿扭转、破裂应急诊剖腹探查者;②合并多胎妊娠(>2胎)者。(莫朝晖 郭丽娟)

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  一般来说,性早熟(precocious puberty,precocious sex maturation)即指青春期发育提前(precocious puberty,PP);但是,青春期发育提前并不等于性早熟,因为前者也可见于正常健康者。由于每个正常儿童青春期发育的开始时间变异较大,故很难确定正常青春期发育和早熟时间的绝对界限。一般认为,女孩8岁以前出现乳腺增大、阴毛生长、腋毛生长等任何一项或多项第二性征,或月经初潮开始于10岁以前,即为女性性早熟。也有学者主张,儿童青春期与性发育早于当地正常儿童发育平均年龄2个标准差以上者即为性早熟。但是资料显示,以前的性早熟评定标准已经过时,因为正常女性的乳腺发育已明显提前(月经初潮的年龄变化不大)。女性性早熟约占全部女性的0.2‰左右。

  性发育包括生殖器官的形态发育、功能发育和第二性征发育。性器官的形态与功能发育及第二性征初现受遗传、气候和营养等因素影响。我国女孩随着营养条件的改善,发育年龄已经提前,但有个体差异,其发育遵循一定顺序进行。下表为城区男、女儿童青春期体格和性征发育的平均时间。

  青春期性发育顺序

  

  青春期女性性征和性功能发育按下列顺序进行:体型改变→骨盆增宽→乳腺发育→阴毛、腋毛出现→月经来潮→排卵。青春期前的女性性器官发育很慢,呈幼稚状态;进入青春期后,内、外生殖器官迅速发育。卵巢在8岁前极小,8~10岁发育开始加快,此后呈直线上升。月经初潮时卵巢仅为成熟卵巢重量的30%,说明月经来潮并不等于卵巢发育成熟,随后卵巢继续发育增大,皮质内出现发育程度不同的卵泡。子宫发育在10~18岁时逐年增加,长度约增加1倍,其形态和各部分的比例也发生相应变化,并逐渐接近成年女性的状态。一般从乳腺增大到月经初潮平均历时2~3年,该段时间内,身高增长25~28cm(男孩28~30cm)。

  与19世纪中期比较,现代女性启动青春期发育的年龄是否已经提前仍存在争论。长期趋势研究(secular trend analysis)表明,美国女孩的青春期发育启动时间已经提前(1994年与1940年比较),女孩的乳腺发育和月经初潮年龄提前,但性发育的其他方面似乎无明确变化;男孩的青春期发育仍无定论。女孩青春期发育提前是一种非健康现象,因而有必要进行进一步研究,并最后确定其真实性。

  女性第二性征伴随性器官的发育而出现,继骨盆开始增宽后乳腺迅速发育,此为最早出现的第二性征变化,然后是乳头长大(8~10岁),继之乳腺组织增生,乳核形成,乳晕增大(9~11岁),终至乳腺明显增大,乳晕及乳头色素沉着(11~13岁)。乳腺发育的Tanner分期是:①1期:乳头突出;②2期:乳腺组织生长,其大小不超过乳晕直径(大约11岁);③3期:乳腺组织生长并大于乳晕,乳晕扩大着色,乳头长大(12岁);④4期:乳晕及乳头凸出;⑤5期:凸出的乳晕变平(15岁)。大约在乳腺发育1年后出现阴毛生长,达到成熟时的倒三角形分布;而腋毛则晚于阴毛半年~1年出现,是肾上腺皮质功能初现的表现。

  各国、各地区女性月经初潮的平均年龄均不同,多开始于乳腺发育2~3年后,一般波动在10~15岁之间,高峰年龄为13~15岁。研究表明,儿童月经初潮的平均年龄随体格发育水平的不断提高有逐渐提前倾向。影响初潮及维持排卵的因素包括体脂百分含量、瘦重/脂肪比、体重及躯体体格。肥胖女孩体重超过理想体重20%~30%以上,其月经初潮比正常体重女孩要早。相反,某些运动员或芭蕾舞演员或因营养不良、消耗性疾病女孩,月经初潮延迟。在月经初潮后最初的一段时间内,月经周期不规律,大约在1年后才逐渐按规律来潮。月经初潮与排卵有一定间隔期,初潮早发者较晚发者稍长。

  青春期发育的启动时间可作为营养和生长发育的指标,最近人们用此来评价环境中雌激素和抗雄激素物质对机体的影响。除体内脂肪含量外,环境中的内分泌干扰剂(endocrine disruptors),尤其是雌激素类似物和抗雄激素类物质可能是青春期发育启动时间提前的主要因素。

  青春期发育提前主要分为3种类型:①GnRH依赖性青春期发育提前(GnRH-dependent precocious puberty,GDPP);②非GnRH依赖性青春期发育提前(GnRH-independent precocious puberty,GIPP);③正常青春期发育变异(variants of the normal pubertal development)。此处所指的性别是个体的染色体性别,即男性46,XY,女性46,XX;此处所指的性征是个体的性腺性征,即男性为睾丸,女性为卵巢。性别提前出现的性征与性别一致时称为同性性早熟(isosexual precocious puberty);与性别不一致时称为异性性早熟(heterosexual precocious puberty),见表3-17-39。

  女性性早熟病因与分类

  

  真性同性性早熟(简称真性性早熟)指下丘脑分泌GnRH促使垂体促性腺激素分泌,从而启动下丘脑-垂体-性腺轴功能,性发育提前开始,此种性早熟与正常性成熟过程相仿,有排卵性月经周期,故又称为中枢性性早熟或GnRH依赖性性早熟(central precocious puberty/GnRH-dependent precocious puberty),约占性早熟的80%;假性同性性早熟(简称假性性早熟)指垂体以外部位分泌促性腺激素或性激素,促进性征发育,但并不依赖于GnRH的分泌,此种性早熟并非下丘脑-垂体-性腺轴的正常活动所致,故又称为周围性性早熟或非GnRH依赖性性早熟(peripheral precocious puberty/GnRH-independent precocious puberty),约占性早熟的20%。女性性早熟的分类及病因见下表。

  GnRH依赖性青春期发育提前的病因

  

  继发性中枢性青春期发育提前(secondary central precocious puberty)引起躯体发育和骨龄提前,又称为混合性继发性中枢性青春期发育提前(combined secondary central precocious puberty),这种情况主要见于先天性肾上腺皮质增生症、长期摄入大量类固醇性激素、睾酮中毒症(testotoxicosis,因LH受体活化性突变所致)和McCune-Albright综合征患者治疗后,其原因未明,可能与下丘脑在长期的过量性类固醇激素的刺激下,起到了促进GnRH分泌和启动正常青春期发育的作用。例如,女性先天性肾上腺皮质增生症患儿在糖皮质激素治疗后,其本身的假性性早熟已经被抑制,但正常的中枢性青春期发育亦提前。

  引起女性外周性青春期发育提前的主要原因是卵巢滤泡囊肿(ovarian follicular cysts),其次为粒层细胞瘤(granulosa),而男性患者的肿瘤主要来源于肝脏、松果腺脑组织或纵隔,与睾丸本身的肿瘤(如Leydig 细胞瘤)鉴别的要点是前者表现为双侧睾丸增大,后者表现为单侧睾丸肿大;而男性肾上腺皮质增生症引起的青春期发育提前表现为睾丸细小,体积小于4ml。

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  胎儿出生后,睾丸在组织上已具备了完整的结构,但并不具备完整的功能。一般到12~13岁出现青春期发育。如果下丘脑-性腺调节中枢(gonadostat)的敏感性下降或中枢神经系统的“内源性”抑制被解除,即可发生真性性早熟。

  瘦素抑制下丘脑神经肽Y(NPY)的基因表达,调节性成熟前中枢神经系统NPY的水平和其他神经递质分泌,启动GnRH神经元活动;在下丘脑,瘦素与其受体结合后通过NYP神经元调控GnRH神经元功能。瘦素以开通“代谢闸门”(metabolic gate)的方式打开能量平衡和生殖功能之间的“联系通道”,容许启动青春期发育。青春期发育启动的早期征象是出现睡眠相关的LH脉冲,以后白天亦出现LH分泌峰。FSH较LH升高早,青春前期FSH/LH比值增高,青春末期两者比值下降,月经期FSH/LH比值>1。FSH促进卵泡发育,雌激素分泌增多,加速生长,刺激女性第二性征发育(乳腺发育、生殖道成熟及女性体型发育)。在女性青春期,血清抑制素随FSH平行增加,直至达到成人水平。此后,抑制素-FSH负反馈关系建立。除性激素外,青春期发育还与甲状腺素、生长激素和IGF-1有关。

  特发性性早熟(idiopathic precocious puberty)也称体质性或功能性性早熟,是小儿真性性早熟的常见原因,占女孩性早熟的80%~90%。本病有家族发病倾向,属常染色体隐性遗传,性腺提前发育、青春期过早来临,性成熟过程按正常青春期顺序进行,下丘脑-垂体-性腺轴功能建立后有排卵性月经周期和生育力。

  发病机制尚未完全明了,可能由于某些尚未明确的原因使中枢神经系统生理发动点或下丘脑对性腺发育的抑制失去控制,下丘脑GnRH或垂体促性腺激素过早分泌所致。经仔细检查未发现患儿任何病理变化,但约半数患儿的脑电图有异常表现,促性腺激素及性激素基础水平增高。LH脉冲频率及幅度和对GnRH刺激反应均在正常的青春期范围内。

  临床表现的差异较大。多数在4~8岁间发病。15%~20%患儿在2.5岁前出现性征发育。据报道,女孩起病年龄最早可在出生后1个月开始阴毛生长,3个月出现第1次月经来潮。一般先有乳腺发育,继之或同时出现阴毛生长,多数情况下阴毛随同外生殖器的发育而出现。随着外生殖器发育,腋毛和月经随之出现,月经周期开始不规则,不排卵。当卵巢完全成熟后出现排卵,此时女孩有可能妊娠;曾有5.5岁女孩怀孕的报道。在性发育过程中,患者的身高、体重增长和骨骼成熟相应加速。这种快速生长主要是由于性腺类固醇激素刺激GH和IGF-1升高。但并非所有的患者发育速度都增快,也有发育速度缓慢或时快时慢的情况。由于骨骺闭合提前,出现童年高、成年矮小发育曲线。约1/3的患者成年身高不足150cm,牙齿和智力的发育一般与其年龄相一致。患者除身高矮于一般群体外,其余均正常,其精神心理状态与实际年龄相称。性早熟患者生长激素结合蛋白(GHBP)明显升高,并与体脂含量增高有关;但与身高、年龄、青春分期、IGF-1及睾酮/雌二醇水平无关。

  性早熟女孩并不出现过早闭经,但在成年期发生乳腺癌的危险性增高,性腺类固醇激素、LH和LH脉冲频率与幅度如同正常青春期,6岁以上起病的女孩往往伴有肾上腺功能初现提前。青春期发育较早者易于发生肥胖、胰岛素抵抗和与肥胖相关的其他疾病。

  中枢神经系统的肿瘤或非肿瘤性病变如脑积水、感染、囊肿或创伤可引起真性性早熟,占女性性早熟的10%左右;其中半数以上为肿瘤所致。常见的肿瘤有松果体瘤、视神经胶质瘤、下丘脑错构瘤、鞍上畸胎瘤、神经纤维瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤。

  尚未明了,可能是颅内肿瘤的局部浸润、瘢痕结构和颅内压增高影响脑内抑制GnRH脉冲发生器的神经通路,GnRH脉冲提前出现而启动青春期发育。

  错构瘤(hamartoma)是一种非进行性生长的肿瘤,肿瘤内含有异位激素分泌性神经元、纤维束和胶质细胞,异位GnRH分泌细胞脉冲式释放GnRH。肿瘤中的GnRH神经纤维与下丘脑正中隆起相连,但错构瘤引起的GnRH释放不受内在中枢神经系统的控制,是一种异位性GnRH脉冲发生器。错构瘤引起性早熟的发病年龄多小于3岁,可合并中枢神经系统异常(如癫痫、痴呆等)。由于CT和MRI的广泛应用,此病的诊断率逐年提高,其中约10%伴有性早熟表现。此外,蛛网膜囊肿亦可引起下丘脑-垂体功能异常和真性性早熟。

  脑积水(hydrocephalus)引起性早熟的机制尚未明了。由于脑积水引流治疗后,大部分病例的生殖周期启动和维持功能正常,故认为导致生殖系统功能异常的机制可能与GnRH有关,但脑积水影响下丘脑GnRH系统的确切途径尚不清楚,可能与机械性压迫、缺血、神经传导反馈通路的破坏有关。

  中枢神经系统病变所致性早熟的性征发育与特发性性早熟相似。除性征发育外,同时伴随颅内疾患的其他相应症状,如多饮、多尿、发热、肥胖或过度消瘦、精神异常、智力发育迟缓、头痛、呕吐、惊厥、肢体瘫痪及视力障碍等。值得注意的是,有相当一部分患者的颅内肿瘤生长缓慢,而首先出现的是性早熟表现,尔后才逐渐出现颅内高压或神经组织受损的症状和体征。

  绝大多数先天性肾上腺皮质增生症(如11-羟化酶缺陷症和21-羟化酶缺陷症)患者可有假性性早熟甚至假两性畸形。但如果患者经糖皮质激素和盐皮质激素治疗,血浆ACTH受抑制,肾上腺产生的性腺类固醇减少,但由于此前延误诊断和治疗,患者骨龄提前,如已达到青春期启动的骨龄界限值,患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活,引起真性性早熟(true precocious puberty)。同样,以往曾用性腺类固醇治疗患者亦可出现下丘脑GnRH脉冲释放并引起真性性早熟,但这些情况极为少见。

  本症以不规则皮肤咖啡色素斑(café-au-lait spot)、缓慢进展的多发性骨纤维发育不良和性早熟为特点。本症以女性多见,性早熟既不依赖于GnRH又不被过多雌激素抑制。由于G蛋白耦联受体的α亚单位突变导致腺苷酸环化酶持续激活,细胞内cAMP增高,受体自动激活使性腺细胞能自动分泌激素,因而被归于非GnRH依赖性性早熟类型中。由于卵巢自主活化,出现自主性囊状卵泡,雌激素分泌增加,无排卵;卵巢中有多个囊状卵泡(vesicular follicle),有时呈单个较大卵泡囊肿,而卵巢不对称囊肿可自发性闭锁,但不被GnRH激动剂所抑制。血LH处于青春期前水平,LH对GnRH反应不敏感,但对芳香化酶抑制剂有反应。因此,McCune-Albright综合征所致的性发育兼有真性性早熟的特征,称为继发性中枢性青春期发育提前(combined secondary central precocious puberty),其原因未明,可能与患者在青春期发育前体内类固醇激素的慢性作用有关。

  甲减引起GnRH脉冲发生器被轻度激活但无身高骤长,但其本质类似于真性性早熟。幼年和少年期甲减多表现为生长延迟、性发育迟缓和闭经;少数可出现性早熟,表现为乳腺发育、小阴唇增大、阴道黏液涂片可见雌激素影响的变化。一般无阴毛生长,部分患儿身材矮小,骨龄常落后于实际年龄。卵巢内可出现单个或多个小囊肿,可伴有阴道不规则流血。确切的发病机制尚不清楚。患儿血FSH稍高于正常,夜间FSH脉冲分泌增加,推断可能有以下两方面的原因:①下丘脑GnRH脉冲发生器被轻度激活,刺激垂体FSH分泌而不兴奋LH分泌。垂体促性腺激素与促甲状腺激素的反馈机制有交叉反应性,因此分泌促性腺激素的细胞就像TSH分泌细胞一样,对甲状腺激素缺乏反应。②下丘脑TRH释放增加,引起FSH分泌增多,常伴有PRL升高,故可出现溢乳。因GH下降,故骨成熟延迟而无身高骤长。

  环境因素导致性早熟的确切机制未明,不同的因素可能作用于不同部位,分别起着促进GnRH分泌的作用。雌激素样内分泌干扰剂(estrogenlike endocrine disrupting chemicals,EEDC),特别是作用较强的EEDC,如二氯二苯三氯乙烷(dichlorodiphenyltrichloroethane, DDT)、二英(dioxin)、聚氯乙苯(polychlorinated biphenyls,PCBs)、双酚A(bisphenol A,BPA)、聚溴联苯(polybrominated biphenyls,PBB)、邻苯二甲酸酯(phthalate esters)、硫丹(endosulfan)、阿特拉津(atrazine)折仑诺(zeranol)可干扰体内雌激素的正常合成、代谢与作用,引起或诱发性早熟。例如,植物雌激素可能具有降低乳腺癌风险作用,但是如果在女性的婴幼儿期和青春发育期摄入大量植物雌激素(如长期进食大量的豆类食品)不一定有益,甚至可能导致性早熟。

  儿童肥胖(childhood obesity)除了增加成年期的心血管病风险外,还可能是女性性早熟的重要原因。过多的脂肪组织(尤其是婴幼儿期肥胖)能促进女性的青春期发育,但对男孩的青春期发育有某种抑制作用(可能与肥胖导致kisspeptin系统功能紊乱相关)。青春期发育前期肥胖还可引起女性高雄激素血症,与PCOS的关系亦相当密切,其发生机制未明,但临床的确存在这种现象。其中,最值得关注的是肥胖引起的胰岛素抵抗及其并发的高胰岛素血症。另外,人们观察到,体质性生长加速(即出生后突发生长,constitutional advancement of growth,CAG)又与儿童期肥胖和青春期发育提前相关。CAG反映了个体的生长和青春期发育特征,其特点是出生后突发生长,而1岁内生长速度减缓,然后转为正常。引起CAG的病因未明,但可排除遗传性身材过高(genetic tall stature)、婴儿喂养过度(infant overfeeding)和宫内生长发育迟缓(intrauterine growth restraint)。几乎全部特发性青春期发育提前的女孩伴有CAG,并容易发生儿童期肥胖。

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  假性性早熟(pseudoprecocious puberty)系不完全性同性性早熟,是性腺或肾上腺来源的或外源性雌激素刺激靶器官,造成第二性征发育及月经来潮。因未建立正常下丘脑-垂体-性腺轴功能,故无生育力。非GnRH依赖性青春期发育提前的病因见下表。

  非GnRH依赖性青春期发育提前的病因

  

  卵泡囊肿和卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤等)是女性假性性早熟常见原因。“自主性”卵泡囊肿(follicular cyst)具有分泌雌激素的功能,促使性征发育和阴道流血。卵巢畸胎瘤、绒毛膜上皮癌、生殖细胞瘤、肝肿瘤仅分泌HCG时并不引起女性性早熟(除非同时分泌雌激素),因为在缺乏FSH时,单纯HCG与LH不能刺激卵巢合成雌激素。肾上腺女性化肿瘤可引起假性性早熟,其雌激素来源于肿瘤本身,或由雄烯二酮在腺外转化而成。B超检查有助于卵泡囊肿与实质性卵巢肿瘤鉴别。

  卵巢囊肿(ovarian follicular cysts)可分泌雌二醇,引起乳腺发育甚至非周期性阴道出血。

  家族性男性青春期发育提前(familial male-limited precocious puberty)亦称睾酮中毒症(testotoxicosis),是由于LH受体基因的活化性突变所致,一般在2~4岁出现青春期发育的体征,其特点是LH和FSH正常(或降低),但血清睾酮在GnRH刺激后明显升高。

  Peutz-Jeghers综合征的主要病变为黏膜皮肤色素沉着、消化道息肉瘤和性索瘤。因肿瘤分泌雌激素而出现不完全性性早熟,偶尔伴支持细胞-间质细胞瘤。非对称身材矮小-性发育异常综合征罕见,病因未明,患儿有身材矮小、骨龄延迟和头颅及面骨发育异常,表现为倒三角形脸、口角向下、身材明显不对称,指、趾骨并指或第5指(趾)内弯、短小畸形。34%的患儿有性早熟,女孩为主,智力大多正常。此外,遗传性卵泡膜细胞增生也可引起假性性早熟。

  含雌激素的药物如口服避孕药及其他含雌激素的食物等均可引起假性性早熟。母亲于妊娠期间口服避孕药或雌激素可导致女性胎儿性早熟。幼女误食口服避孕药可出现乳腺发育及阴道流血及乳头、乳晕褐色色素沉着。亦有幼女吮吸服用避孕药的母亲的乳汁而发生本症的报道。

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  正常人群的青春期发育存在一些变异,称为正常青春期发育变异(variants of the normal pubertal development),主要有3种表现形式:①单纯性乳腺发育初现(isolated precocious thelarche);②单纯性阴毛初现(isolated precocious pubarche);③单纯性月经初现(isolated precocious menarche)。

  单纯性乳腺发育提前(isolated precocious thelarche)除乳腺发育外,没有雌激素分泌增多的其他症状和体征,骨龄和生长速度正常。多见于3岁左右的女性,数月后可自动康复,或逐渐进入青春期发育,基础血清LH及性类固醇激素相当于青春期前水平,偶尔FSH 和抑制素B升高。盆腔超声有助于早期诊断,追踪观察患者是否进展为完全性性早熟(14%)。乳腺过早发育以乳腺发育优先而其他性征发育相对落后为特征。乳腺过早发育(precocious thelarche)是指8岁前出现一侧或双侧乳腺发育而无其他性征发育,无骨龄提前。常见于2岁左右幼女,患者很少超过4岁。可于数月或数年后自然消退,少数可持续到青春期,有时乳腺有硬结,发育的乳腺消退迟缓,但雌激素对阴道细胞的影响不明显,子宫不增大。雌激素稍高或正常,卵巢一般不增大,可出现单个或数个小卵泡,卵泡可时而消退,时而出现,且往往与乳腺变化一致。FSH达青春期水平,对GnRH有反应,LH处于青春期前水平,对GnRH无明显反应。发病机制不明,可能为:

  暂时的FSH和(或)LH分泌促使卵泡发育,雌激素暂时性增多;

  青春前期乳腺组织对低水平雌激素较敏感;

  新生儿期促性腺激素的分泌未及时终止,体内的促性腺激素导致雌激素分泌,在循环中维持一定水平;

  血清SHBG增高,非SHBG结合的睾酮及游离睾酮降低,生物可用性降低,可能导致乳腺雌/雄激素的比例改变。

  此外,临床上还存在介于单纯性乳腺过早发育和中枢性性早熟之间的性早熟类型。Stanhope报道了10例患儿除有乳腺过早发育外,表现有自发性促性腺激素分泌和卵巢增大,卵巢的超声形态改变介于两者之间。用GnRH-A治疗无效,提示其乳腺发育不依赖促性腺激素而周期性变化很可能是由于卵泡增殖异常所致,这种情况称为变异型乳腺过早发育(thelarche variant)。据报道,儿时有过乳腺过早发育的女孩常常有高胰岛素血症、IGFBP-1和SHBG降低及游离雄激素指数增高,因而,对乳腺过早发育患儿要进行长期追踪观察。

  单纯性青春期发育提前(isolated precocious pubarche)可能与出生低体重、肥胖有关。表现为阴毛、腋毛生长和骨龄提前,生长速度加快。但必须用ACTH兴奋试验排除先天性肾上腺皮质增生症可能。肾上腺功能早现(阴毛早现)是指阴毛、腋毛提早出现而无其他性征发育的一种性发育变异。常发生于6岁以后的儿童,亦有早至数月龄者,系由于肾上腺雄酮过早分泌或毛囊对雄激素的刺激过度敏感,但也有报道系卵巢囊肿暂时性分泌雄激素所致的病例。DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睾酮、尿17-酮类固醇升高,升高的程度与正常性毛发育Ⅱ期的激素水平相当,促性腺激素不高,对GnRH反应似青春期前状况,骨龄和身长稍高于实际年龄,但无骨骼过度成熟,亦无生长突增。若骨龄过高且睾酮达青春期水平,则应考虑类固醇激素合酶缺陷症可能。本症一般为自限性,无需治疗,多可正常地进入青春期。

  单纯性月经初潮提前(isolated precocious menarche)仅有阴道出血(8岁前),常在冬季发病,阴道出血没有周期性特点,且缺乏性早熟的其他表现。月经初潮早现属于较少见的不完全性性早熟征象,以月经初潮优先为特征。临床表现为女童单一性月经来潮提前,而无其他性征发育。常见于1~6岁幼女,月经初潮早现属于一过性变化,预后较好。雌激素波动相当于青春期前雌激素水平的高值,促性腺激素不升高。可能与一过性卵巢功能活动增强或卵巢囊肿有关。

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  女性性早熟的诊断与鉴别诊断程序见下图。病史采集时,要追问是否误服避孕药,哺乳母亲是否服用避孕药,有无摄入含性激素的营养食品等情况,1~2个月前有否头部外伤史,以及有无产伤、抽搐、癫痫及感染等病史,是否有性早熟家族史。了解发病年龄、病程长短、进展快慢和生长情况,病程中有无头痛或视力障碍等。体查中要特别注意:

  应记录身长(上部量与下部量的比例)、胸围、臀围、体重、脂肪的分布和体型的状态,记录性征发育的分期及外生殖器发育的情况。一般用乳腺发育约相当于骨龄11岁,月经来潮约相当于骨龄13岁来评价性腺发育情况。

  全身检查还应注意McCune-Albright综合征、甲减、Silver综合征等所特有的体征,如皮肤色素斑、异常头颅外形,并注意有无神经系统异常的体征。检查皮肤时应注意皮肤色素改变、有无痤疮、毛发生长、皮脂分泌过多和有无男性化表现等。

  腹部、盆腔检查,注意有无腹痛、腹部肿块等。

  在随访过程中,要特别注意早期的和进展缓慢的亚临床颅内肿瘤存在的可能,脑部器质性病变所致的性早熟患儿,其内分泌改变和骨龄特征与特发性者相似,但颅脑CT、MRI、脑电图、脑电地形图、头颅X线等特殊检查有可能发现异常征象,在出现性征发育的前后或同时有颅内器质性疾病的相应症状和体征。

  

  女性性早熟的诊断与鉴别程序

  注:DXM:地塞米松;DHEAS:脱氢异雄酮硫酸酯;17-KS:17-酮类固醇;E2:雌二醇;↑:升高;↓:下降

  性激素和促性腺激素的分泌有明显的年龄特点。2岁前,男、女儿童血FSH,女童血雌二醇和男童血睾酮含量皆较高,而2岁后明显下降,至青春期开始后再度升高。青春发育前男童血睾酮<1.75nmol/L,雌二醇<37.5pmol/L;女童睾酮<0.7nmol/L,雌二醇<75.0pmol/L。但常规的激素测定往往因误差大而误导诊断。

  真性性早熟时,LH、FSH升高,并有周期性变化。特发性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均升高,但界限重叠。DHEAS与实际年龄和骨龄的关系反映肾上腺功能初现,有助于真性性早熟的诊断(下表)。特发性真性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均较正常同龄儿升高,但由于正常高限与病理性低限有重叠,故其诊断参考价值较低。必要时应测定DHEAS、孕酮、17-羟孕酮和HCG。当促性腺激素正常而雌激素升高时应考虑卵巢或肾上腺肿瘤,若雄激素明显升高应考虑异源性HCG分泌综合征可能;血孕酮升高提示为黄体瘤。

  女性血浆DHEAS正常值与骨龄的关系;注:DHEAS:脱氢异雄酮硫酸盐

  

  常见性早熟的生殖激素变化;注:DHEAS:脱氢异雄酮硫酸酯;E2:雌二醇;↑:升高;—:无变化

  

  先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者尿17-KS和尿17-羟类固醇(17-OHCS)增加,肾上腺癌患者尿17-酮增加不能被小剂量地塞米松抑制。17-羟孕酮、11-去氧皮质酮、尿17-酮类固醇和尿17-羟类固醇对性早熟有鉴别意义。先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者,尿17-KS和尿17-羟类固醇(17-OHCS)增加,肾上腺癌不能被小剂量地塞米松抑制。

  属于青春期发育正常变异(normal variants of puberty)范畴,应与肾上腺皮质增生症及雄激素分泌瘤鉴别,前者仅表现为阴毛和腋毛早现,无其他性征发育,而后者伴有体毛增多,身高、体重迅速增长,骨龄提前、出现痤疮和嗓音变粗等。Neville等回顾总结了89例(女性7~9岁)阴毛早现的病因、35%伴有低体重,24%伴早熟、91%伴有体重增加,90%的阴毛早现者存在以上3个危险因素中的1个。因此,性早熟和SGA伴阴毛早现和超重/肥胖,而与出生时的体重或孕龄无关。

  骨龄超过实际年龄2岁以上者考虑为性早熟,骨龄延迟者提示甲减。蝶鞍X线照片、眼底、视野检查等有助于了解有无颅内病变。性早熟的基本X线表现为骨骺提前出现、骺板过早融合、骨龄大于年龄。因骺板过早闭合致长骨粗短、骨皮质增厚、骨密度增高。颅骨板障可增厚,鼻窦和乳突过早发育,牙齿提前出现。偶可见喉软骨和肋骨过早钙化。如性早熟系继发于其他疾病的伴随征象(如Albright综合征),则会出现其他相应的伴随征象或骨骼畸形。X线检查发现鞍上钙化提示颅咽管瘤;松果体钙化并蝶鞍扩大、变形提示颅内肿瘤,颅内肿瘤可引起眼底视乳头水肿和头部CT和MRI检查可了解颅内病变,对于排除继发性真性性早熟有重要价值。对于鉴别肾上腺肿瘤及卵巢肿瘤也有重要价值。有人在用MRI诊断中枢性性早熟时,根据垂体上部表现凹面程度进行分级(1级明显凹陷、2级轻度凹陷、3级扁平、4级轻度凸出、5级明显凸出),认为垂体分级对青春期前期儿童性早熟诊断有重要价值,4级以上者应高度怀疑中枢性性早熟可能。

  脑器质性病变时,脑电图和脑地形图常有异常改变。部分特发性性早熟的脑电图出现弥漫性异常,包括不正常的慢波伴阵发性活动以及尖波、棘波等改变。腹部和盆腔B超检查可了解肾上腺、卵巢和子宫大小及形态。

  鉴别诊断的第一步是确定PP是否为GnRH依赖性。GDPP是由于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动而引起的性发育,2岁以下男孩的睾丸体积>4ml或长度>2.5cm提示存在睾丸受到了促性性激素的刺激,但LH受体活化性突变(睾酮中毒症)、HCG分泌瘤、肾上腺残留睾丸组织和DAX-1突变亦可引起轻度的睾丸增大。女性的青春期发育过程和表现与正常完全相同,只是年龄提前,最早表现是生长速度加快和乳腺发育。

  真性性早熟注射GnRH后30分钟即见LH、FSH较基础值增高2倍或更高,而假性性早熟和下丘脑-垂体-性腺轴功能尚未完全成熟的真性性早熟,无反应或反应低下。乳腺过早发育者,该试验的反应为FSH峰值明显升高,而LH反应不明显。一般认为中枢性性早熟,GnRH刺激后LH/FSH>1;而单纯性乳腺过早发育,LH/FSH<1。近年提倡应用亮丙瑞林兴奋试验(leuprolide stimulation testing)诊断性早熟。注射亮丙瑞林后,如果从基础雌二醇≥37pmol/L(10ng/L),LH≥0.3U/L升至峰值[LH≥5.0U/L,雌二醇≥ 184pmol/L(50ng/L)],可认为属于正常反应。在临床上,如果发现女孩存在性早熟的可疑表现,而随机血清LH和雌二醇水平降低,应该做亮丙瑞林(leuprorelin)兴奋试验。

  GnRH依赖性PP以女性常见,高于男性3~23倍,并以特发性多见。其次见于kisspeptin-GPR54 系统的分子突变;再其次为中枢神经系统的疾病,如下丘脑血管瘤、脑肿瘤、脑发育缺陷、严重或创伤等。而男性的2/3是神经系统疾病所致,尤其是脑肿瘤(50%)。如果血清的基础LH>0.6U/L可以确立GnRH依赖性青春期发育提前(GDPP)的诊断,经过GnRH刺激后,LH的峰值>9.6U/L(男性)或>6.9U/L(女性)则更支持诊断(下表);长效的GnRH类似物可以替代GnRH的作用,切点值是2小时的LH峰值>10U/L(IFMA),GnRH刺激后的FSH测定对诊断无意义,但基础水平被明显抑制提示GDPP;血清睾酮和雌二醇升高分别是男性或女性青春期发育提前的良好指标,但血清雌二醇降低不能排除女性青春期发育提前的诊断。相反,雌二醇升高而LH明显降低强烈支持非GnRH依赖性青春期发育提前;男性青春期发育提前者还应测定HCG、TSH、FT4和肾上腺雄激素及其代谢产物。

  提示GnRH依赖性青春期发育提前的血清LH切点值

  

  注:测定血清LH峰值的方法是应用100μg的GnRH静脉注射,于注射后不同时间采血,方法为IFMA(immunofluorometric method)

  对判断下丘脑-垂体-性腺轴成熟与否有一定价值,但目前已较少应用。试验前测定FSH、LH基础水平,随后服用氯米芬100mg,连续5天,第6天复测FSH、LH后,若较基础值升高50%,说明下丘脑-垂体-性腺轴成熟。有助于鉴别真性与假性性早熟。儿童的氯米芬用量酌减。

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  青春期发育提前(precocious puberty,PP)治疗的对象或指征由青春期进展的速度、骨龄、预计身高和心理状态等因素决定。按照经典的定义,如果女性的第二性征在8岁前或慢性的第二性征发育在9岁前达到Tanner2期,即可诊断为青春期发育提前,但是近期的研究发现,慢性和女性的正常青春期发育可以分别提前到7.7岁和7.6岁。女性在7~8岁出现乳腺发育可以称为“青春期发育加速(accelerated puberty)、提早的正常青春期发育(early normal puberty)或迅速进展的乳腺发育初现变异(rapid progressive thelarche variant)”;这些女孩不需要治疗,其最终身高亦基本正常。因此,在不存在其他症状或异常的情况下,青春期发育提前的诊断可能相当困难。青春期发育提前的诊断应该得到促性腺激素/性类固醇激素增加、躯体发育加速、骨龄提前的证实;其次,如果在追踪观察中,青春期发育并不再进展,则应诊断为正常变异的青春期发育提前(early normal puberty with normal variant)而非青春期发育提前。

  GnRH类似物给中枢性性早熟的治疗带来了革命,但目前的应用仍存在许多问题。因此,Lawson Wilkins儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会发表了有关GnRH类似物临床应用共识。该共识指出,GnRH类似物增加成年身高的疗效是肯定的,但仅见于<6岁的女性中枢性性早熟。该类药物对患者的精神心理有不利影响,不推荐作为增重或增加骨量的治疗。

  性早熟的治疗目标是消除病因,抑制性发育直至正常青春期年龄,尽量促使身高达到最终身长,注意情绪变化,必要时进行健康教育和性教育。肿瘤能够完全切除者,治疗效果及预后良好;而肿瘤不能完全切除者的预后不佳。对肿瘤不能完全切除者,可行部分切除并辅以放疗或化疗。对病因无法去除者如脑膜炎后遗症等,可采用药物控制或阻止病情发展。甲状腺功能减退者于甲状腺激素替代后,病情可消退;先天性肾上腺皮质增生患者可采用皮质醇类激素治疗;性发育变异一般不需治疗,但需追踪观察。

  大多数患者最终发育除身高较一般人矮小外,其他完全正常,故不需特殊处理,但应对患儿和家属做好解释,告知本病的有关知识,解除顾虑,消除好奇、恐惧和害羞心理,避免遭受身心创伤。

  GnRH类似物或GnRH激动剂(GnRH-A)的高活性是由于其与GnRH-A受体的结合亲和性很高和不易被酶降解。现有的GnRH-A制剂可用于皮下注射、肌内注射或鼻内喷射。卵泡早期对GnRH-A的反应最敏感,可使血LH和FSH明显升高,但长期使用导致垂体失敏和受体降调节,开始出现垂体失敏,继而引起受体降调节和低促性腺激素性性腺功能减退症。使用长效GnRH-A1~3周后出现下丘脑-垂体-性腺抑制。因此,GnRH-A可用于治疗GnRH依赖性性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤(术前)所致的贫血和前列腺癌。亦可试用于子宫出血和卵巢雄激素分泌过多所致的多毛症等。GnRH类似物(激动剂)对6岁内发病者的身高增加作用明显,但对体重、精神抑郁和骨密度的影响仍无定论。GnRH类似物对非中枢性性早熟的治疗益处亦需要进一步观察。

  常用的GnRH-A有曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、地洛瑞林(deslorelin)和亮丙瑞林(leuprolide)。长效GnRH-A,如缓释亮丙瑞林(抑那通)剂量60μg/kg,每月肌内注射1次,效果更好。在治疗期间,每隔1~3个月复查血睾酮、雌激素、身高、骨龄和第二性征,注意卵巢和子宫发育情况。

  GnRH-A的使用指征是:①女孩或男孩的第二性征发育、身高增加速度和骨龄在6个月~1年内增加明显者(如大于年龄的2.5倍标准差);②血睾酮持续升高,>2.5nmol/L(>75ng/dl)的男孩(8岁以前);③血雌二醇≥36pmol/L(10pg/ml)者;④9岁以前女孩已有月经来潮者。⑤存在严重精神-心理压力或异常,而迫切要求治疗者。⑥中枢神经系统器质性病变引起的性早熟伴GH缺乏者。

  GnRH-A首剂用量为80~100μg/kg,一般于2周后再注射1次,此后每4周注射1次,每次的剂量为60~80μg/kg,但需要根据个体的反应(性征、性腺类固醇水平、骨龄和身高增长速度等)调整用量,总疗程至少2年或在到达12岁年龄时停用。如果身高增加缓慢,而骨龄仍在13岁以下,可加以重组的人GH治疗,促进身高生长。但如骨龄已经成熟,GH不能增高。

  GnRH-A起效快,一般治疗1年可获稳定效果。在用药开始的第1~2个月出现性征进一步发育,骨生长加速,甚至偶尔月经来潮,继而性征消退,月经停止,生长速度减慢。最终身长取决于开始用药时性征发育的阶段、药物剂量是否足够和停药时的骨龄。单用GnRH治疗不能达到预测身高,加用GH更有效。如果LH基础分泌和对GnRH刺激的反应如同青春期前水平,不考虑用GnRH-A治疗。GnRH-A的主要不良反应为雌激素缺乏和绝经样症状群。多数患者亦因雌激素缺乏而发生低骨量,长期应用宜加用小剂量雌激素和孕激素(add-back疗法)。个别患者有过敏反应(主要是鼻吸者)。

  男性的骨龄主要是由睾酮转换而来的雌激素促进生长板成熟的反应,因而芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors)可通过延长生长板的成熟期而具有增高作用,可用于特发性矮小、体质性生长延迟(constitutional growth delay)、青春期发育延迟和儿童GH缺乏症的治疗。睾酮内酯(testolactone)是一种芳香化酶抑制剂,可以阻断睾酮转化为雌激素。家族性男性青春期发育提前(睾酮中毒症testotoxicosis)的治疗较困难,一般可用酮康唑阻断睾丸和肾上腺的雄激素合成,或使用雄激素受体拮抗剂、雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂治疗。

  甲羟孕酮(medroxyprogesterone)可抑制中枢促性腺激素的分泌,对性激素的合成也有直接抑制作用。可使发育的乳腺缩小,甚至退化到未发育状态;白带减少或消失,月经停止;但对骨骼的生长无抑制作用,骨骺提早融合。一般每日2次,每次5~10mg;或肌内注射100~200mg/ m2,每1~2周1次。

  醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)具有拮抗促性腺激素分泌和拮抗雄激素作用,副作用较甲羟孕酮少,用量2~4mg/d,疗程依据疗效而定。

  环丙孕酮(cyproterone)具有抗雄激素、抗促性腺激素和孕酮类作用,抑制ACTH分泌,使皮质醇降低。常用量每天70~100mg/m2,分2次服用,或每2~4周肌内注射100~200mg/m2。用药后可出现疲劳、乏力等不良反应。

  可根据患者具体病因采用甲羟孕酮、睾酮内酯、酮康唑、螺内酯(安体舒通)、氟他胺(氟硝丁酰胺)或法倔唑(fadrozole)。甲羟孕酮能有效抑制睾丸或卵巢性类固醇激素的产生,使卵巢囊肿退化,患者生长速度和骨成熟速度减慢。酮康唑治疗肾上腺性腺类固醇激素过多,酮康唑能有效抑制性腺和肾上腺性腺类固醇激素产生过程中许多步骤(主要是细胞色素P450C17)。一般每次口服200mg,每天2~3次。但由于能同时抑制皮质醇的合成,可引起暂时性肾上腺皮质功能不全,在患者骨龄已达到青春期年龄时可出现GnRH依赖性真性性早熟,此时可合用GnRH-A。另外,酮康唑对肝功能有毒性作用。(莫朝晖)

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  正常人在青春期启动时出现性腺、肾上腺和心理等方面的一系列变化。肾上腺皮质在青春期的发育变化,表现为脱氢异雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和硫酸DHEA(DHEAS)分泌增多,这一现象称为肾上腺皮质功能初现(adrenarche,肾上腺初现)或肾上腺青春发育(adrenal puberty)。

  男性与女性于6岁左右起,肾上腺的雄激素分泌逐渐增多,但开始并不引起个体发育的明显变化。待到一定时期,临床上出现阴毛发育(常伴有腋毛发育与生长,但不出现性发育)即表示肾上腺皮质功能初现,但如发生于8岁(女性)或9岁(男性)以前,一般可确定为肾上腺皮质功能初现提前(precocious adrenarche,PCA,premature adrenarche,PMA)。PMA是一种病因未明的临床综合征,表现为肾上腺皮质雄激素的过早合成与分泌,出现雄激素依赖性阴毛发育。青春期发育是肾上腺皮质功能初现和性腺功能初现(gonadarche)共同作用的结果,都是一种自幼年开始的渐进性成熟过程,但是,肾上腺皮质功能初现提前患者较多较早发生多囊卵巢综合征、2型糖尿病和心血管病,所以不能认为肾上腺皮质功能初现是一种良性事件。

  肾上腺皮质在6岁以前基本上无雄激素的合成与分泌。肾上腺皮质的网状带表达转硫酶(sulfotransferase),DHEAS是网状带活动的良好生化标志物,DHEA和DHEAS由△5途径合成,3β-羟类固酮脱氢酶(3β-HSD)催化其合成,DHEAS生成量约为31mg/d(成年男性)和19mg/d(成年女性),半衰期9~11小时,而DHEA的半衰期为30~60分钟。

  PRL、雌激素、内皮生长因子(EGF)、前列腺素(PG)、血管紧张素、GH、LH、FSH、β-溶脂素、β-内啡肽和CRH均促进肾上腺雄激素分泌(肾上腺皮质的PRL受体和GH受体密度较高)。而家族性糖皮质激素缺乏症(ACTH受体基因突变)无肾上腺皮质功能初现,说明ACTH是启动肾上腺皮质功能初现的重要因素。但在CRH/ACTH依赖性Cushing综合征的儿童中,ACTH并不促进DHEA和雄激素的分泌。Perker等发现,在垂体存在一种中枢性雄激素刺激激素(central androgen-stimulating hormone,CASH),CAHS由18个氨基酸残基组成,可促进DHEA的合成和分泌,而对皮质醇无作用,但PMA可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴活动过早及脂肪贮量增多有关。一些研究认为,PMA与肾上腺皮质对ACTH的过敏感或会阴部皮肤对雄激素过敏感有关。

  调节肾上腺皮质功能初现的遗传机制未明,但有多种因素提前启动肾上腺皮质功能初现时间。17-羟化酶(P450C17)和17,20裂链酶(17,20-lyase)催化肾上腺皮质性类固醇激素的合成。在肾上腺皮质中,该两种酶的活性比值决定了肾上腺皮质功能初现的发生时间。改变两种酶活性比值的主要因素为17-羟化酶翻译后的修饰过程。17-羟化酶的丝氨酸残基被cAMP依赖性激酶磷酸化,导致17,20裂链酶的活性增加;而丝氨酸残基的脱磷酸化使裂链酶活性显著下降。因此,通过改变17-羟化酶中丝氨酸残基的磷酸化状态可调节肾上腺皮质功能初现的发生时间,但目前尚未在PMA患者中证实这一假说。进一步克隆出cAMP依赖性激酶cDNA,分析其活化性突变(发生于PCOS或PMA患者中)有可能阐明其病因。低剂量瘦素可使17,20裂链酶活性升高,而对17羟化酶活性无明显影响,但DHEA的产生量与17α-羟化酶磷酸化程度相关。此外,ACTH受体(MC2R)增强子的多态性与肾上腺皮质功能初现有一定关系,部分多态性是发生肾上腺皮质功能初现的遗传背景。

  网状带细胞处于高浓度的皮质醇环境中,皮质醇对网状带细胞的分化、发育和功能有重要影响。当这些细胞发育成熟后,细胞具有的雄激素合成酶系(如17,20裂链酶、硫激酶、硫化酶),可启动雄激素合成,同时伴3β-HSD活性下降。因此,从肾上腺皮质发育的角度看,肾上腺皮质功能初现是组织对ACTH刺激的反应性存在“质”的变化的缘故,这种“质”的变化可能意味着肾上腺皮质对ACTH“过敏感”,因为只有在ACTH的作用下,才可发生肾上腺网状带形态和功能的上述变化。PMA者的血清DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睾酮高于同龄正常值,间接提示PMA与外周组织对雄激素的敏感性增加有关。

  IGF-1和IGF-2可促进肾上腺皮质雄激素合成,使用外源性IGF-1和IGF-2可促进雄激素合酶合成,但肾上腺网状带的3β-HSD活性升高。肥胖女孩发生PMA时,血清IGF-1总量和游离IGF-1均升高,与3β-雄烯二酮呈正相关,提示游离IGF-1升高是PMA的病因之一,这些患者还易于发生PCOS。从后天因素方面看,肾上腺皮质功能初现提前的主要关联因素是超重(肥胖)。

  肾上腺皮质功能初现提前一般无需治疗。较早发生者可能遗留身材矮小症。对伴有肥胖、高胰岛素血症等情况者,要进行早期预防与治疗干预,以减少以后发生胰岛素抵抗或PCOS的风险。芳香化酶抑制剂可增加最终身高。

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  肾上腺皮质功能初现提前一般在3~6岁发病,最早者为6个月龄。典型表现为女孩在大阴唇处出现黑色粗毛,阴毛逐渐增多增粗,甚至可扩展至整个会阴部,多数伴有腋毛生长,并常伴有皮肤痤疮和皮肤脂溢增多,但无乳腺发育。

  肾上腺皮质功能初现提前(PMA)患者的BMD高于同龄儿童。血清IGF-1和胰岛素升高伴皮下脂肪增多,这些患者的营养状况良好或有营养过剩与肥胖表现(营养状态对肾上腺皮质功能初现亦有明显影响)。患者在成年以后易于发生肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症、PCOS及月经紊乱。血清DHEA、DHEAS升高,尿3β-雄烯二酮(3β-androstanediol)和17-酮皮质类固醇升高,但可被地塞米松抑制。

  PMA应与迟发性先天性肾上腺皮质增生和特发性功能性肾上腺性高雄激素血症鉴别。迟发性先天性肾上腺皮质增生伴PMA见于21-羟化酶(P450C21)、3β-HSD和11β-羟化酶(P450C11)缺陷症,血清基础17-羟孕烯醇酮、雄烯二酮和睾酮升高。必要时可用ACTH兴奋试验鉴别(下表)。

  肾上腺皮质功能初现提前的鉴别

  

  注:PMA:premature adrenarche,肾上腺皮质功能初现提前;DHEAS:硫酸脱氢异雄酮;N:正常;↑:升高;↑↑:显著升高

  特发性功能性肾上腺性高雄激素血症(idiopathic functional adrenal hyperandrogenism)是指肾上腺雄激素的合成和分泌对ACTH反应过度的一种临床现象。此综合征首先由Lucky等报道(1986年),肾上腺皮质对ACTH的反应性增强持续存在。其病因未明,故亦可归入PMA中。一些资料提示与肾上腺类固醇激素生成的调节紊乱或与高胰岛素血症有关。本综合征无酶的缺陷,组织学上仅见网状带增生。

  此外,PMA还必须与青春期发育初现(pubarche)、性腺发育初现(gonadarche)、乳腺发育初现(thelarche)和月经初现(menarche)鉴别。

  诊断PMA时,需参考各民族、各地区的肾上腺皮质功能初现正常年龄范围。PMA的病因诊断要十分慎重,首先要排除引起PMA的原发疾病,如特发性性早熟、Turner综合征、单纯性促性腺激素缺乏症和Kallmann综合征等。

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  功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding,DUB)简称功血,以严重月经紊乱为特征的异常性子宫出血,分为无排卵型子宫出血(anovulatory uterine bleeding,AUB)和排卵型子宫出血(ovulatory uterine bleeding,NUB)两种。月经紊乱主要表现为月经周期或经期长短异常、月经流血量异常或伴发某些其他异常表现,可由器质性病变或月经调节机制异常引起。月经过多(menorrhagia,hypermenorrhea)系指每次月经量超过80ml和(或)时间延长至7天以上者。月经过多常与月经频发(polymenorrhea)并存。后者指月经周期短于21天者,可伴或不伴有排卵。

  DUB多发生于生育年龄的高峰期,<20岁者占3.9%、20~30岁占22.5%、31~40岁为34.3%、41~50岁为37.3%、>50岁为1.6%。无排卵型者占80%~90%,多见于青春期及更年期妇女。

  无排卵型功能失调性子宫出血:无排卵性DUB好发于青春期和绝经过渡期,但也可以发生于生育年龄。其病因迄今尚未阐明,可能与性激素水平、激素受体表达及子宫内膜细胞局部分泌的细胞因子、生长因子及蛋白酶等有关。导致月经失调和异常子宫出血的原因见下表。

  功能失调性子宫出血的病因

  

  正常月经周期有赖于下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的功能正常,大脑皮质控制着下丘脑功能,任何内外环境因素如精神紧张、环境和气候改变、营养不良、代谢紊乱都可以引起HPO轴功能紊乱。青春发育期由于HPO轴不成熟,垂体分泌的促性腺激素以FSH为主,FSH促使卵泡发育、产生雌激素,而垂体对雌激素的正反馈作用缺乏反应,不形成月经周期中期LH高峰,故无排卵。更年期由于卵巢功能衰退,失去对下丘脑-垂体的正负反馈,FSH、LH增高,但不形成排卵前高峰,故亦无排卵而易出现无排卵性DUB。

  子宫内膜渐进性增生:子宫内膜因受雌激素持续作用,而无孕激素拮抗,发生不同程度增生性改变,故出现反复出血症状。由于缺乏孕酮拮抗和腺体的分泌反应及雌激素引致的酸性黏多糖(acid mucopolysaccharide,AMPs)聚合和凝胶作用,使子宫内血管通透性降低,影响物质交换,造成局部内膜组织缺血,坏死脱落而引起出血;AMPs的凝聚作用同时也妨碍子宫内膜剥脱,使内膜呈非同步性剥脱,造成内膜长期不规则出血(雌激素突破性出血,estrogen breakthrough bleeding)。DUB患者子宫内膜增生,雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)增高,提示雌激素的非拮抗作用在DUB发病机制中起了作用。

  雌激素下降:无排卵患者体内雌激素水平随卵泡发育而波动,雌激素水平下降,内膜失去支持而坏死脱落,形成雌激素撤退性出血。DUB还可能与子宫内膜腺泡的凋亡加速有关。

  前列腺素调节障碍:前列腺素调节子宫血管、螺旋小动脉和微循环、肌肉收缩活动,内膜溶酶体功能和血纤溶酶活性5个方面影响子宫内膜功能。雌激素激发前列腺素PG2α合成和释放,使螺旋动脉强烈收缩,子宫内膜因局部缺血、坏死而脱落出血。前列腺素合酶抑制剂(prostaglandin synthase inhibitor),如吲哚美辛(消炎痛)、甲芬那酸(甲灭酸)可明显减少出血量,但不能缩短出血时间,也为前列腺素对内膜出血调节的佐证。

  纤溶酶活化物质增多:DUB患者子宫内膜纤溶酶活化物质增多,活性增强,激活纤溶酶原形成纤溶酶,纤溶酶裂解纤维蛋白原,从而抑制内膜螺旋动脉顶端的闭合及凝血过程,或由于血栓再通使血管腔封闭延迟,造成多量出血。子宫内膜局部金属蛋白酶MMP-9、MMP-2表达及活性不适当增高及金属蛋白酶抑制剂TIMP-1降低,可能与DUB发生有关。

  子宫内膜螺旋小动脉结构异常:子宫内膜螺旋小动脉结构异常干扰子宫内膜微循环功能,影响内膜功能层脱落和剥离面血管、上皮的修复,影响血管舒缩功能和局部血凝、纤溶功能,导致异常子宫出血。

  卵巢大小可正常或稍大。卵泡发育到不同程度而闭锁,无成熟卵泡,无黄体形成,可见多数滤泡囊肿。子宫内膜根据血雌激素水平和作用时间,以及子宫内膜对雌激素的敏感性和反应,可呈不同程度的增生性变化。增生期子宫内膜较多见,这种内膜与正常月经周期中的增生期内膜并无区别,只是在月经后半期仍表现为增生状态。子宫内膜进一步增生可致腺囊型增生过长、息肉样增生或腺瘤型增生过长。如果腺瘤型增生过长的程度较严重,腺上皮已发生异形性改变,内膜呈不典型增生过长,出血时间过长,子宫内膜大部分脱落或更年期DUB患者子宫内膜可呈萎缩型改变,内膜菲薄,腺体少而小,腺腔狭窄,间质少而致密,血管甚少,胶原纤维相对增多。

  无排卵型DUB患者可有各种不同的表现。青春期DUB表现为初潮后月经稀疏,短时停经后突发不规则月经过多,经期延长淋漓不止;也可能有正常月经周期,只是经期延长,经血量增多,不伴有痛经。据观察,初潮后少女发生DUB者占35.4%,初潮后2年内有不规则月经史(月经周期<25天或>35天者占55.7%),10年后仍有30%月经不规则。更年期(围绝经期)DUB表现为月经频发,周期不规则,经量过多,经期延长。10%~15%的患者呈严重不规则月经过多和崩漏。内膜活检多呈现不同程度的内膜增生过长。长期出血可造成盆腔感染,感染的子宫内膜也可使出血加重。

  应通过生殖道、卵巢、子宫、盆腔检查,先排除妇产科疾病,如45岁以上的病因不能明确者应行诊刮,并送病理检查。必要时作系统检查排除全身性疾病(尤其是肝功能不全和血液系统疾病)可能。

  无排卵性DUB多发生于青春期,其次为更年期,要注意月经初潮年龄、周期、血量、诱因、伴随症状、治疗情况、有无子宫内膜病变、子宫肌瘤、血液病及内分泌疾病病史,是否长期服用阿司匹林等抗凝血药物。全身检查包括有无肥胖、多毛、出血倾向及其他病征。妇科检查一般子宫正常大小,质偏软,两侧附件无异常,可排除妊娠、肿瘤和严重宫腔感染等器质性病变。

  一、内分泌代谢疾病

  甲减是引起月经过多的最常见的内分泌疾病,其发生机制未明,可能与子宫的黏液性水肿病变有关。严重甲减患者常伴月经量过多和月经期延长,但轻型甲减可无月经紊乱,甚至伴有月经过少。偶尔,月经过多可成为甲减的唯一主诉而就诊。如甲减患者的月经过多与症状不成比例,要想到合并自身免疫性出血性疾病或合并其他出血性疾病可能。单纯性甲减所致的月经过多在应用甲状腺激素替代治疗后应恢复正常。有报道使用中枢抑制剂可引起月经过多,可能与TRH分泌减少,导致药物性甲减有关。注意血T3、T4、17-KS、17-OHCS和皮质醇测定,以排除甲状腺和肾上腺疾病。

  二、妊娠并发症和绒毛膜疾病

  HCG-β亚基测定可用于排除妊娠并发症和绒毛膜疾病。青春期DUB者,FSH、LH可正常;LH>FSH提示PCOS;更年期DUB者,FSH、LH均升高;无排卵DUB者的孕酮很低。B超检查可观察卵泡发育、排卵和黄体情况,排除卵巢肿瘤及子宫等生殖道器质性病变。

  三、出血性疾病

  排除血液系统疾病应做血液和凝血、纤溶功能检查,包括血常规、血细胞比容、出血凝血时间、凝血酶原时间、血清铁测定等,必要时行骨髓穿刺检查。

  应根据DUB类型、年龄、内膜病理、生育要求及症状严重程度确定个体化治疗方案。治疗原则是青春期以止血、调节月经和促进HPO轴成熟为主;生育期有生育要求者,止血后用药物诱发排卵;更年期以止血、调节周期、减少出血量和诱导绝经,遏制内膜增生过长,防止癌变。

  一、雌激素止血治疗

  适用于青春期DUB者。大剂量雌激素快速促进子宫内膜生长、修复,达到止血目的。开始用大剂量,止血后逐渐减量至维持量,于止血后20天停药。用性激素止血的缺点是剂量大,胃肠道反应重,停药后撤退性出血多,故常在停药前7~10天加用孕激素使增殖的子宫内膜转化为分泌期,短期内能脱落完全,经期可缩短。用法:己烯雌酚或苯甲酸雌二醇2mg,肌内注射,每6~8小时 1次。一般经3~4次注射(24~36小时)后血量减少;或己烯雌酚1~2mg,每6~8小时 1次;结合雌激素2.5mg,每4~6小时 1次。血止后雌激素用量逐渐减少,每3天递减1/3剂量,并改为口服,直至每日服用己烯雌酚0.5~1mg,于止血后20天停药,计划停药前7~10天加孕激素(每天用甲羟孕酮4mg,共7~10天;或黄体酮20mg肌注,每天1次,共5天),从撤退性出血的第5天开始下一周期治疗。

  二、孕激素止血治疗

  适用于各年龄组及各类DUB。其原理是使用孕激素可使增殖期子宫内膜转化为分泌期,停药后全部迅速剥脱,出现集中性撤退性出血,亦称“药物剥宫”。用法:大剂量出血时,口服大量孕激素止血,血止后逐渐减量,止血后3周停药。炔诺酮5.0~7.5mg/d,或甲地孕酮、甲羟孕酮(安宫黄体酮)8~10mg,每4~6小时 1次,经3~4次口服后(24~36小时)流血停止,改为每8小时 1次口服,然后每3天递减1/3剂量直至维持量,炔诺酮2.5~5.0mg/d,或甲地孕酮、甲羟孕酮(安宫黄体酮)4~6mg/d。于止血后20天停药。为防止突破性出血,也可配伍小剂量雌激素如己烯雌酚0.25~0.5mg/d傍晚服。炔诺酮短期副作用可有体重增加、恶心、腹胀、水肿、头痛及抑郁。对雌、孕激素合用的效果尚待进一步研究。少量出血淋漓不断者,用黄体酮20mg,肌内注射,每天1次,共5天,或甲羟孕酮4~6mg,每天2次,共7~10天。停药后3~5天出现集中性撤退性出血,一般7~10天。为减少出血量可在停药前5~7天加用丙酸睾酮或甲睾酮。

  生育期妇女可用雌、孕激素联合治疗。无生育要求者口服避孕药1号或2号,1~2片,每6小时 1次,止血后减量至维持量1片/日,20~22天停药。

  三、雄激素和混合激素(三合激素)

  仅作为雌、孕激素止血的辅助疗法,常用于更年期患者,旨在拮抗雌激素作用,减少盆腔充血和增强子宫肌张力,并减少出血量。但不能缩短出血时间和完全止血。用法:丙酸睾酮25~50mg/d,3~5天后,改每周1~2次,周期总剂量不超过300mg。三合激素即苯甲酸雌二醇1.5mg、黄体酮12.5mg和丙酸睾酮25mg,肌注,每天1~2次,止血后改服炔诺酮5mg及己烯雌酚0.25mg,每天1次,连用3天。

  四、其他治疗

  可选用卡巴克络(安络血)、酚磺乙胺(止血敏)、维生素C、维生素K、抗纤溶药[氨基己酸、氨甲苯酸(止血芳酸)]、前列腺素合成酶抑制剂、非甾体内抗炎药及凝血因子等。这些药物有减少出血的辅助作用,但不能赖以止血。酚磺乙胺etamsylate为毛细血管出血的有效止血药,对DUB有良好效果,但禁用于避孕者。如大剂量应用凝血药,需警惕可能产生血管内凝血。

  一般用3~6个周期,停药观察月经周期自然恢复情况,如未恢复,再用3~6个周期,如此间断给激素治疗,以免妨碍月经生理的自然恢复。雌、孕激素序贯疗法(人工周期)适用于青春期DUB,于月经周期的第5天,开始口服己烯雌酚0.5~1.0mg/d,共20~22天,后10天加服甲羟孕酮8~10mg/d,或后5天加注黄体酮20mg/d,可用3个疗程。雌、孕激素合并疗法适用于育龄无生育要求和更年期DUB内膜增生过度、月经过多者。使用全量或半量口服避孕药1号或2号片,从月经周期第5天口服1片/日,共22天,可持续3个周期。甲羟孕酮(medroxyprogesterone)复方制剂为甲羟孕酮1mg+己烯雌酚(diethylstilbestrol)0.5mg/d或炔孕酮(ethisterone)2.5mg+己烯雌酚0.5mg/d,20~22天为1疗程,共3个周期。孕激素疗法适用于闭经-出血交替发作的DUB患者,可于周期第21天开始黄体酮20 mg,肌注,每日1次,共5~7天,或于周期第16天开始口服甲羟孕酮8mg/d,或炔孕酮5mg/d,连用7~10天,停药撤退出血,共用3~6个周期。孕激素-雄激素联合治疗可用于更年期DUB患者,孕激素使增生期的子宫内膜转化成分泌期,停药后迅速完全脱落,加用雄激素可减少出血量,且由于对抗雌激素,可加速过渡到绝经。常用甲羟孕酮8mg,每天1次,7~10天,同时加用甲睾酮(methyltestosterone)10mg,含服,从经期第22天开始服用,连续3~6个周期。

  促排卵治疗适用于生育年龄妇女要求生育者。子宫切除适用于年龄较大,顽固性出血,出血量多或疑有子宫内膜腺瘤样增生或黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉或因生活工作条件不能坚持长期治疗、观察又无生育要求者。经宫腔镜行微波、热气球止血(TBEA)、红外线、液氮冷冻、激光或显微外科内膜剥脱术等亦可试用。严重月经过多行激光子宫内膜切除的指征是:①激素治疗失败,诊刮或宫腔镜检查排除内膜赘生物或有潜在性内膜赘生物病变者;②直径小于2cm的子宫肌瘤,或进行传统子宫切除术有一定危险者;③年轻合并Down综合征不需生育者。

  激光子宫内膜切除术的绝对禁忌证是:①急性盆腔炎;②子宫内膜呈恶性病变或癌前病变;③宫腔大于10cm;④大子宫肌瘤致宫腔变形;⑤有生育要求者。所有患者于术前6周服达那唑200mg/d,使子宫内膜变薄、萎缩,超声波提示子宫内膜≤3mm时,可进行手术。否则继续服用达那唑2~3周。不能耐受者可用GnRH类药物(布舍瑞林或戈舍瑞林)治疗。也有报道将三氯乙酸滴入子宫腔内治疗DUB有效。

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  排卵型DUB好发于育龄妇女。HPO轴功能已建立,卵泡能发育成熟,有正常分泌期子宫内膜,但可能由于在卵泡早期FSH相对不足,卵泡发育延迟,而在黄体期时,LH相对不足或虽有足够的FSH,但LH相对不足或持久分泌而引起黄体发育不全或延迟萎缩。部分患者黄体期激素功能不足可由高泌乳素血症引起。

  情绪创伤、工作紧张、环境改变、慢性疾病和营养不良均易发生黄体功能障碍;口服避孕药在停药后周期中,可能由于对HPO轴的作用尚未完全解除,垂体促性腺激素分泌不足,影响卵泡的发育,虽有排卵,但可能出现黄体期缺陷。有些患者(如宫内放置避孕器具者)的DUB可能与子宫内膜溶酶体酶活性增高有关。肺癌(分化差的鳞癌,T2N0M0,IB)患者可伴排卵型DUB,术后1~2个月内血清HCG和HCGβ降至正常水平。

  黄体发育不全所致的DUB患者,月经前内膜检查呈现分泌化和分泌化不完全内膜并存现象。其特点为血管周围内膜分泌化正常,而远离血管的内膜分泌化不完全,腺体发育不良,轻度弯曲,腺上皮分泌少,间质无蜕膜反应。黄体萎缩不全患者于流血5天后行内膜检查,可见退化分泌的粗内膜和新生内膜混合或并存现象。在生育期DUB患者,有时可见黄体囊肿。

  月经频发常见于黄体发育不全患者,黄体期缩短≤10天,月经周期缩短可少于20天,经前期可有点滴出血或出血过多。经期延长多见于黄体萎缩不全患者,由于黄体退化延缓,体内雌激素及孕激素缓慢下降,子宫内膜在月经期脱落较正常缓慢或脱落不全,即子宫内膜不规则剥脱,月经期延长>10天,血量增多,淋漓不止,可见于产后、流产后月经恢复时或更年期妇女。月经中期出血(排卵期出血)发生于排卵前后,一般在周期12~16天,少则为点滴出血,多则如少量月经。其原因可能排卵时,卵泡破裂,而泡液流入腹腔,血中雌激素急速下降,不能维持子宫内膜而脱落、出血,待黄体形成后分泌足量雌激素和孕激素,宫内膜修复而自动止血。出血量不多,不影响健康,无需治疗。出血多可在预计出血的前2天补充雌激素。

  黄体发育不全性DUB患者常诉月经频发、不孕或早孕时流产。基础体温双相,但排卵后体温缓慢上升或上升幅度偏低,且升高的时间维持不长,9~10天即下降,子宫内膜显示分泌反应不良。黄体中期孕酮低于11.2nmol/L者提示黄体功能不全。高PRL血症是黄体功能不全的原因之一。

  黄体萎缩不全者,月经期延长,基础体温双相,但下降缓慢,历时较长,内膜组织切片检查,于正常月经期的第3~4天时,分泌性内膜已脱落殆尽而仅能见再生的增生性内膜,但本症患者的内膜于第5~6天,仍能见呈分泌反应的组织。残留的呈分泌反应的内膜与坏死组织及新增生的内膜混杂共存。因此欲确定其类型,应于行经后第5天诊刮。尤应注意两侧宫角部的刮出物检查。除未婚少女外,诊刮是DUB治疗必行步骤。

  由于排卵型DUB多发生于生育年龄,故应与妊娠有关疾病如流产、宫外孕和葡萄胎等进行鉴别。

  黄体发育不全的治疗主要包括:

  孕激素:于基础体温上升5天开始,甲羟孕酮4~8mg/d,共10天,或黄体酮(progesterone)10~20mg/d,肌注,共5天,连续3~6个周期。

  HCG:促进黄体发育,增进黄体功能,于月经周期第16天开始,HCG 500~1000U,肌注,隔日1次,连用5~6次。

  氯米芬(clomifene):诱发排卵,促进卵泡正常发育成熟、排卵,从经期第5天开始服用氯米芬50~100mg,每天1次,连用5天,连续3~6个周期。

  其他促排卵疗法:GnRH-A、HMG-HCG、氯米芬-HCG适用于卵泡成熟不良、黄体功能不足、不孕和习惯性流产者。

  溴隐亭(bromocriptine):每日2.5~5mg,对高PRL血症引起的黄体发育不全有效。

  黄体萎缩不全者于黄体中期(基础体温上升7天)肌注黄体酮10mg,每天1次,共7天,停药可致内膜快速脱落。月经中期出血者在预计出血的前1天或月经当日口服己烯雌酚0.1~0.2mg,或炔雌醇(ethinylestradiol)5mg,每天1次,直至停经。

  诱导绝经适合于更年期的排卵性DUB伴内膜增生过长(腺体型或腺瘤型)或合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症者。常用药物和疗法为:①达那唑(danazol)200mg,每天3次,口服。②孕三烯酮(gestrinone)2.5mg,2次/周,口服。③GnRH-A 300~500μg,每天1次,皮下注射,以上药均为3个月1个疗程,必要时可重复治疗。(莫朝辉)

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  卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指女性在40岁前发生的卵巢功能衰竭,临床表现为高促性腺激素性性腺功能减退症。但在发生卵巢功能衰竭前,其青春期发育和月经均正常,故卵巢早衰与慢性无排卵状态不同。中国妇女的平均绝经年龄为50岁,约1%的月经可持续到60岁,而另有1%~5%的正常女性的绝经年龄可提前至40岁。因此,40~50岁发生的绝经可能属正常现象或病理表现。

  特发性卵巢早衰(idiopathic POF)占74%~90%,但可有家族史。病因包括遗传变异、自身免疫损伤、手术、放疗或化疗、环境因素和代谢因素等,见下表。

  卵巢早衰的病因

  

  可发生于性染色体或常染色体,遗传位点位于Xq21.3~Xq27(1型)和Xq13.3~21.1(2型)。脆性X智力障碍(fragile X mental retardation,FMRI)基因突变引起脆性X综合征,与Xq27.3上的5′UTR过多CGG重复序列有关,因基因沉默而导致智力障碍。自身免疫调节(autoimmune regulator,AIRE)基因突变引起多内分泌腺自身免疫病。自身免疫因素改变T细胞亚群,T细胞介导的免疫损伤使B细胞生成过多的自身抗体,而效应抑制/毒性淋巴细胞数目减少,自然杀伤细胞(nature killer cells,NK cells)也减少。

  到目前为止,在X染色体上仅发现2个与卵巢早衰关系密切的基因:①FMRI定位于Xq27,FMRI重排导致脆性X综合征。病因主要是不稳定的CGG重复序列扩增;当重复序列超过200次时,该基因的启动子被高度甲基化,因转录过程被抑制而导致FMRI蛋白缺乏。②骨形态生成蛋白-15(bone morphogenetic protein-15,BMP-15)基因是卵子合成的一种生长因子,属于转化生长因子-β(TGF-β)超家族中的一个组分,其主要作用是促进卵泡发育。BMP基因位于Xp11.2。卵巢早衰患者与BMP-15突变(PY235C)直接相关。

  多数患者的病因未明。卵巢早衰的流行具有种族和家族聚集现象,说明遗传因素在本病的发生中起了重要作用。因为抑制素(inhibin)对垂体FSH和卵巢的配子发生(gametogenesis)均有调节作用,所以抑制素是卵巢早衰的候选因子。抑制素的α亚基错义突变引起卵巢早衰,其他的候选基因包括NOBOX、NR5A、FIGLA、PGRMC1。

  FSH-β突变或FSHR突变与基因多态性引起FSH不敏感。女性人群中,卵巢组织对FSH的敏感性存在明显差异,其原因主要来源于FSH受体(如Ser680Asn与Thr307Ala)和雌激素信号途径中多种因子的多态性。患者以闭经和第二性征发育差及卵巢早衰为特征。卵巢大体标本形态和大小均正常,仅少数患者的一侧卵巢呈条索状或发育不良。月经逐渐变得不规则,最后在40岁前闭经。在月经停潮过程中,可出现阵发性脸潮红和微汗等更年期综合征症状。

  儿童期、青春期患流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎,导致卵巢功能丧失。严重的化脓性的、淋菌性盆腔炎也可以造成卵巢功能减退。能引起卵巢早衰的物理化学因素很多,如化疗、放疗等。半乳糖血症虽罕见,但半乳糖血症导致的卵巢早衰却很常见。卵巢早衰主要与半乳糖-1-磷酸对卵泡的毒性有关。

  环境中的内分泌干扰剂(endocrine disruptors)如噪声、纺织染料、染发剂、干洗制剂、杀虫剂、镉、砷、汞污染与卵巢早衰有一定关系。随着环境污染加剧,食品、生活用品中类雌激素化合物均对易感人群具有不可忽视的影响。氯丙嗪、甲基多巴和5-HT增加PRL释放,抑制卵巢排卵。某些抗癌药如5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和甲氨蝶呤等也可引起FSH、LH升高,E2可高可低,排卵受抑制,易出现卵巢功能早衰。化疗药物致使体内自由基产生增多,引起的脂质过氧化是化疗药物导致性腺损伤的主要原因。某些麻醉剂可改变下丘脑-垂体对促性腺激素及PRL的调控进而影响生育功能、性腺功能及月经周期。

  有些患者可能合并了其他自身免疫性疾病,如自身免疫性甲旁减、自身免疫性肾上腺皮质功能减退症、原发性性腺功能减退症、自身免疫性甲减、自身免疫性糖尿病或SLE等。血中可检出器官特异性自身抗体。不携带FMRI重排的妇女特别容易发生自身免疫性疾病,如自身免疫性甲状腺炎和纤维性肌痛症(fibromyalgia)。卵巢早衰患者常伴有自身免疫性肾上腺病及另外一种自身免疫病。性腺和肾上腺可能存在共同的免疫抗原,使两者均成为自身免疫性多发性内分泌腺病(I型或Ⅱ型)的发病组织。

  嗜烟、酗酒可损伤卵子、输卵管,引起不孕。女性须获得至少占体重17%的脂肪才开始月经初潮;获得占体重22%的脂肪量才可能怀孕。但是,过度肥胖可引起性腺功能减退和生育力下降。体重指数>30kg/m2或<20kg/m2均不易受孕。肥胖者容易并发不育症,主要与不排卵、月经紊乱、流产有关。在PCOS患者中,慢性的能量代谢正平衡导致肥胖,并不断消耗脂肪的贮存能力,引起代谢并发症,如胰岛素抵抗与雄激素过多。慢性吸毒者的内分泌功能有明显改变,如月经紊乱、闭经或阳痿等。过量使用可卡因后,可刺激促性腺激素、ACTH、皮质醇或皮质酮分泌,抑制PRL释放。慢性吸毒成瘾者在戒毒时出现严重的“戒断反应”,内分泌改变主要有血PRL升高,脑组织葡萄糖代谢增加,多巴胺D2受体结合力下降,多巴胺能神经活动降低。

  维生素和微量元素与生育也有一定关系。维生素A、B、C和E等的缺乏以及微量元素锌、铜、锰、硒和铁等不足,均可增加受孕难度。在维生素中,对生殖功能影响最为显著的是维生素E。

  卵巢残留的卵泡量决定了卵巢功能缺陷的特点。如果在青春期前卵泡丢失的速度很快,即发生原发性闭经和第二性征不发育。卵巢早衰属于提前出现的继发性闭经,病史和体格检查可发现患者的月经不规则或已经闭经,此外,患者还常伴有泌尿生殖道、精神神经系统、乳腺、皮肤、毛发与骨骼系统的表现。卵巢早衰的主要风险是染色体异常所致的卵巢肿瘤,患者需定期做相关检查。因雌激素缺乏,骨质疏松症的风险明显增加。第二性征退化和性器官萎缩,外阴干枯,易合并阴道炎。宫颈萎缩,体积缩小,宫颈黏液分泌减少。输卵管和卵巢体积缩小,生殖器官松弛。卵巢早衰者常有潮红、自汗和心悸。患者诉面部、胸部和颈部灼热,烦躁、口干,体表温度升高,持续数秒至10余分钟不等;继而出汗。雌激素缺乏使泌尿系统上皮萎缩,引起萎缩性膀胱炎,表现为尿急、尿失禁、尿频、排尿困难、尿道口痉挛等。

  乳腺、皮肤与毛发呈现老龄化改变,但同时伴有相对性雄激素增多表现。乳腺萎缩,乳头、乳晕色素减退。皮肤干燥、瘙痒。绝经后,阴阜的附属毛发脱落。身体和四肢的毛发增加,偶伴脂溢和痤疮。

  在临床上,遇有下列情况时,要想到卵巢早衰可能:①40岁前发生的高促性腺激素性性腺功能减退症,②40岁前发生的月经过少、月经紊乱或闭经。③血FSH升高。伴有以上表现者,如两次以上的血(有月经者采月经中期血)FSH>40U/L即可确立诊断。但是,卵巢早衰仅仅是一种功能诊断,其病因复杂,应进一步查找可能存在的病因。X染色体异常(如45,XO和47,XXY及其嵌合型等)是引起卵巢早衰的最常见原因;其次为慢性高PRL血症、卵巢慢性炎症;系统性淀粉样蛋白变性、血色病、POEMS综合征等引起的卵巢早衰少见,应注意鉴别。此外,为排除提前出现的继发性闭经,需进行染色体核型鉴定、血TSH、PRL、内分泌腺自身抗体和半乳糖测定。

  卵巢功能低下所致的闭经者血基础FSH>30U/L(月经周期第2~3天)。基础FSH上升预示卵巢储备功能的下降。亦可根据基础FSH及FSH在氯米芬(clomiphene,克罗米芬,氯菧酚胺)试验估计卵巢储备功能。氯米芬兴奋试验对卵巢储备功能的预测较基础FSH更敏感。氯米芬试验主要用于测定卵巢储备功能。在下丘脑,氯米芬与雌、雄激素受体结合,同时抑制下丘脑ER的募集,解除雌激素对下丘脑垂体的负反馈作用,引起GnRH的释放,增强垂体促性腺细胞对GnRH的敏感性。

  具有正常卵巢储备功能者,服用氯米芬后卵泡产生的抑制素和(或)E2能拮抗氯米芬对下丘脑-垂体的影响,FSH可被抑制在正常范围内;如果卵巢产生的抑制素和(或)E2不足,FSH分泌过多。因此兴奋后FSH水平反映了卵泡发育时的反馈调节情况,并能检出单用基础FSH不能发现的卵巢储备低下者,此试验可对卵巢储备和生殖潜能作出预测。

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  更年期(climacteric period)指妇女从生育期向老年期过渡的生理转化时期,共同的表现是出现月经的不规则,介于40~60岁之间。更年期综合征是指在此时期由于卵巢功能衰退而引起的下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴功能障碍,出现一系列躯体症状的综合征。绝经前期(premenopause)是指绝经发生之前更年期过程中的一个阶段,此期月经周期不规律。绝经(menopause)指更年期妇女最后1次月经,月经持续停止1年以上者进入绝经期。我国妇女平均绝经年龄为49.5岁。欧美妇女为51岁。

  近几十年来,妇女寿命延长,我国妇女平均寿命达75岁,而绝经年龄并无改变。因而许多妇女一生中,有1/3的时间在绝经后渡过。围绝经期妇女由于卵巢功能逐渐降低,体内雌激素降低,常出现更年期症状,严重影响妇女的生活质量。更年期为一种自然现象,对机体无大妨碍。但一些患者的症状很重,影响生活。绝经后易并发泌尿生殖系感染、老年性阴道炎、性交疼痛、温度波动过大、感觉异常、精神病样发作、骨质疏松症、糖代谢异常和高血压等。

  女性的雌激素来源于以下组织:①卵巢;②皮肤细胞(主要为皮肤成纤维细胞);③脂肪细胞(包括皮下脂肪细胞);④下丘脑;⑤乳腺癌细胞和异位的子宫内膜细胞。当卵泡发育减缓或停止时,雌二醇(E2)减少,循环雌酮(E1)减少的幅度较E2小,因而E2/E1下降。绝经后,肾上腺是分泌雌激素的主要来源。但由肾上腺或卵巢直接分泌的不多,大部分来自雄烯二酮在外周组织(脂肪、皮肤、肌肉、肝、肠)的转化。绝经后,雌激素的外周平均转化率是有排卵妇女的2倍(转化率2.8%~6.5%),肥胖者更高。E1可还原为E2,因此绝经后雌激素生成从腺内(卵巢)向腺外(外周)转移,雌激素形式从E2向E1转移。绝经后雌酮代谢清除率减少20%,平均生成率为55μg/24h;E2代谢清除率下降30%,平均生成率为12μg/24h。

  研究发现,绝经后雌激素受体两种亚型(ERα、ERβ)的表达水平与绝经前有显著的差异,绝经期ERβ表达明显降低,而这两种亚型皆存在于调节生物节律的视交叉上核,提示绝经前后ER亚型的改变可能与更年期症状有关。孕激素由卵巢黄体合成,排卵后无黄体形成,则不能合成孕激素。绝经后孕酮水平仅为绝经前卵泡期孕酮水平的30%。老年妇女存在的少量孕酮来自肾上腺。雄激素在女性体内有重要的生理作用。老龄妇女的卵巢和肾上腺雄激素减少对健康有明显影响,特别是心血管功能。因此,绝经后妇女常采用去氢异雄酮或睾酮替代治疗。

  绝经后循环雄激素减少,雄烯二酮生成率为1.6mg/d,为绝经前的50%,睾酮轻度降低,睾酮生成率约为150μg/24h,仅较年轻者低1/3。绝经后卵巢直接分泌的睾酮比绝经前显著增多,其原因为过多的促性腺激素刺激,卵泡膜细胞、间质细胞和门细胞呈不同程度增生而致雄激素增高,同时缺乏雌激素的对抗,从而某些老年妇女可出现肥胖、多毛甚至男性化表现。

  游离睾酮较生育期妇女轻度降低,而结合睾酮较绝经前增高50%,结合睾酮的升高主要由于血清中的性激素结合球蛋白(SHBG)增高。绝经后SHBG升高约44%。体外试验发现,IGF-1抑制SHBG生成,随着年龄老化,这种抑制作用逐渐减弱,从而出现SHBG增高。内脏型肥胖更易发生于绝经后女性,但在肥胖女性中并没有明显的激素水平变化,而只表现在体质指数(BMI)与SHBG的明显相关性,两者之间呈负相关变化。

  绝经后肾上腺脱氢异雄酮(DHEA)和硫酸脱氢异雄酮(DHEAS)明显下降。DHEA生成率为4.91mg/d,为绝经前的35%~40%;DHEAS生成率为(18.3±6.1)mg/d,为绝经前的40%。这些激素的减少是否与绝经或衰老有关尚不清楚。DHEA和DHEAS分泌的明显下降提示肾上腺激素分泌功能已发生改变。

  更年期可分为3个时期:

  Ⅰ期:下丘脑-垂体功能活跃期,FSH开始升高,卵巢对促性腺激素的敏感性降低,性激素合成减少。

  Ⅱ期:排卵和黄体功能衰竭,无排卵和存在黄体功能不全,但仍有部分雌激素分泌,致月经失调、功能性子宫出血、子宫内膜增生过度和内膜癌。

  Ⅲ期:卵巢卵泡衰竭,卵泡耗竭殆尽,性激素匮乏、绝经。性激素生成转向外周组织和肾上腺。

  绝经意味着月经永久性的终止,是卵泡功能衰竭的结果。FSH是反映卵泡活性确切的间接指标。基础FSH水平升高与卵巢的储备力降低有关。卵巢功能衰竭的最早变化是FSH的升高。垂体FSH的释放受卵巢负反馈抑制较LH敏感,卵巢功能下降使垂体FSH分泌增多,文献报道FSH基础值>10U/L是卵巢功能开始衰竭的激素特征。绝经后(>50岁)FSH急剧升高。绝经2~3年时可达最高水平,此时FSH约为正常卵泡期的13~14倍。LH缓慢升高,约为正常卵泡期的3倍,持续5~10年之久。绝经后两种促性腺激素仍呈脉冲性释放,频率与绝经前卵泡期类似,但幅度更大些。幅度增大的原因是下丘脑激素GnRH的释放增加和低雌激素水平引起的垂体对GnRH反应性增强。受雌激素降低的影响,PRL分泌减少,而TSH、GH、ACTH分泌仍正常。

  抑制素(INH-B)是卵巢颗粒细胞分泌的一种异二聚体蛋白质,峰值主要出现于卵泡早期,调节FSH的分泌。在更年期时,分泌减少,使FSH升高;INH-B比基础FSH和E2水平更能直接且灵敏地反映卵巢的储备力。

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  女性的更年期时间个体差异很大,短者约1年,长者可达7~8年,平均2~4年。临床症状轻重不一,可能与生活环境、文化修养、精神状态和个人性格等有关。人工绝经者症状往往比自然绝经者严重。症状可以是短暂性的或一过性的,也可能持续较长时间。绝经早期主要表现为血管舒缩障碍性症状,晚期(>5年)相继出现各器官系统衰老性表现。

  更年期最先出现的临床表现是月经周期的改变,可有下列几种情况:①月经突然停止。由于卵巢功能衰退呈渐进过程,此情况少见。②多数情况下,月经量和月经持续时间逐渐减少或缩短,至点滴状出血,最终月经停止或月经周期延长。③少数表现为月经频发、出血更多,也可为月经间期出血,但可能提示存在器质性病变。闭经1年之后,再出现卵巢卵泡活化的阴道出血十分少见。老年妇女在相当长时间闭经之后,又出现阴道出血,往往提示存在器质性病变。

  由于雌激素是维持女性生殖道生长的主要激素,绝经后,第二性征退化和性器官萎缩,所有生殖器外观均会发生改变:①外阴干枯,阴道黏膜变薄,酸性降低易合并感染,发生老年性阴道炎。由于上皮变薄,阴道冲洗时轻微损伤即可引起阴道少量出血。②宫颈呈萎缩样改变,体积缩小,宫颈黏液分泌减少致使阴道过分干涩,引起性交痛。子宫内膜和子宫肌层萎缩。③输卵管和卵巢体积缩小。随着雌激素水平下降,生殖器官支持结构张力减低。绝经后雌激素缺乏可引起症状性、进展性盆底松弛。

  雌激素对维持膀胱和尿道上皮起重要作用,雌激素水平降低可使泌尿系统上皮呈现与阴道上皮类似的萎缩性变化,可引起萎缩性膀胱炎,表现为尿急、尿失禁及尿频。还可形成尿道肉阜、排尿困难、尿道口痉挛,偶可出现血尿。

  乳腺萎缩、下垂,乳头、乳晕色素减退,乳腺组织软塌。皮肤干燥、多皱、色素沉着和老年斑,易发皮肤病、瘙痒。

  皮肤老化症状随围绝经期的到来而出现,提示雌激素水平下降可能是内源性皮肤老化的重要原因。研究发现,围绝经期妇女局部用雌激素后皮肤滋润,弹性增加,毛孔变小,皱褶明显变浅,可能与雌激素刺激真皮组织产生酸性黏多糖、透明质酸和胶原Ⅲ明显增加,皮肤增厚及保水性好有关。绝经后,阴阜的附属毛发有一定程度的脱落。身体和四肢的毛发增加或减少,偶伴轻度秃顶、脂溢和痤疮,与雌激素降低而睾酮相对增多有关。

  血管舒缩障碍症状群是雌激素缺乏,自主神经功能障碍,引起发作性潮热(hectic fever,tidal fever)、潮红(flushing)、自汗和心悸为特征的综合征。患者感头胀,程度逐渐加强甚至出现潮热。典型者诉面部、胸部和颈部的轰热感和灼热感,伴心悸、乏力、头昏、烦躁和口干,患者多脱衣、袒臂、开窗以驱热。面、颈、腹部潮红,体表温度升高,也可波及下腹、躯干、四肢,持续数秒至十余分钟不等,平均持续4分钟;继而全身出汗,以头颈部、胸部及背部为明显。发作频率多至每1~2小时1次,少则每1~2周1次。夜间发作时,多突然梦中惊醒,大汗淋漓,伴失眠和焦虑。进餐、运动、情绪激动、过度兴奋、喝浓茶或咖啡等,常诱发上述症状发作。

  自然绝经妇女75%~80%有此症状,月经开始紊乱时即可出现。大部分在绝经后2~5年内出现,其中持续1年以上者约85%,5年以上者25%~50%。潮热可能与雌激素分泌下降影响5-羟色胺的代谢过程及正常分泌,使交感神经系统及体温调节中枢不稳定有关。临床上,一般用Moyad评分(Moyad scale)估计面部潮热的程度(下表)。

  面部潮热的计分评价标准

  

  注:1次发作计1分,1天内的分数计为总分,为了减少误差,建议以周为单位进行评价;本评价标准是在Moyad建议的基础上,部分修改而定的,Moyad评分见:Moyad MA. Promoting general health during androgen deprivation therapy(ADT):a rapid 10-step review for your patients. Urol Oncol. 2005;23(1):56-64。

  情绪不稳定、急躁、忧虑、抑郁、多疑、记忆力减退、神经过敏、精力不集中和感觉异常(麻木、刺痛、爬虫感),严重者类似精神病发作(抑郁型或躁狂型),可能由于雌激素水平下降及其受体变化引起机体物质代谢改变,致多巴胺、去甲肾上腺素失调及阿片样物质的活性降低所致。

  流行病学资料表明女性冠心病的发病年龄较男性推迟10年,绝经期前女性冠心病发病率与男性之比约为1∶3~1∶10,绝经期后女性与男性相近。切除卵巢后的女性患心血管疾病的概率与自然绝经的妇女相似。绝经前妇女心血管疾病的危险性明显低于同龄男性,然而绝经后的发病率显著升高,其原因在于雌激素锐减。动物模型及人体研究表明,雌激素可通过直接效应,如改善内皮细胞功能,抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、迁移;和间接效应如调节脂代谢、改善血流动力学参数和凝血纤溶系统的功能以及抗氧化作用改善血管功能,减弱有害刺激的细胞反应;此外,雌激素对绝经后2型糖尿病妇女的糖代谢和血脂有益,能减低其纤溶酶原激活物1(PAI-1)和脂蛋白a(LP-a)。在一定的年龄段和正常的心血管系统,雌激素具有保护作用,ER不但介导了雌激素的这些效应,而且能够直接作用于某些环节发挥有益的作用。

  近来的研究包括心脏雌激素/孕酮替代研究(heart and estrogen /progestin replacement study,HERS)和妇女健康首创研究(the women health initiative,WHI)动摇了性激素替代治疗(HRT)对冠心病的防治,冠心病二级预防采用性激素替代治疗应持慎重的态度。HRT治疗显著增加脑血管意外的风险和严重程度,因此HRT不能作为卒中的一级和二级预防措施。

  由于雌激素缺乏发生骨质丢失,骨密度降低,表现为身材变矮、驼背,易发生骨折、骨关节痛。

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  只要卵巢有一定功能,可维持一定程度的阴道出血,一般不需治疗。但少许患者尚存月经功能时,即有潮热症状,需要性激素治疗。对于有更年期症状的患者应进行心理咨询,充分解释更年期症状属生理性变化,以消除其思想顾虑,减轻其焦虑、忧郁和睡眠障碍等症状。

  大量的临床试验证实,无论何种形式的雌激素治疗,都能改善生殖道和血管舒缩障碍症状,有效地防治骨质疏松,但有增加静脉血栓、卒中和子宫内膜癌等的风险。大型的RCT研究(Women’s Health Initiative trial和Million Women Study)发现雌激素治疗可增加心血管病风险而受到质疑。目前,雌激素主要用于解除血管症状。由于雌激素替代治疗(ERT)可能带来某些并发症,因此对每一患者用药利弊要进行具体评价。

  ERT/HRT的绝对禁忌证:①原因不明的阴道出血;②急性肝脏疾病和慢性肝功能损害;③急性血管栓塞(有或无栓子形成);④神经血管性疾病;⑤近期发生的子宫内膜癌及乳腺癌。ERT/HRT的相对禁忌证:①癫痫发作史;②严重高血压、乳腺囊性纤维性疾病、子宫肌瘤或胶原病;③家族性高脂血症或糖尿病;④偏头痛、慢性血栓栓塞性静脉炎、胆囊疾病、子宫内膜异位症及慢性囊性乳腺炎。⑤偏头痛主要发生于女性,雌激素似乎有独到疗效,但仍需注意雌激素的禁忌证。

  E2在体外有一定的抗炎作用,促进NO和前列腺素生成。选择性雌激素受体调节剂刺激ERα和ERβ调节活动功能(activection functions),AF-1和AF-2膜受体也间接导致基因转录。而且E2的血管保护作用并不需要AF-1的参与,而生殖系统的靶细胞则必须存在AF-1。所以选择性雌激素受体调节剂因为不刺激ER-α-AF-1而具有血管保护作用。

  雌激素替代治疗

  

  仅适用于子宫切除不需要保护子宫内膜的妇女。主要为连续用药方式。单纯雌激素周期疗法以结合雌激素0.625mg/d或其他等量雌激素,每月服25天,停药5天。

  单用雌激素引起子宫内膜增生,因而主张雌、孕激素联合使用,适用于子宫完整的妇女,加用孕激素的目的除对抗雌激素促子宫内膜过度生长的作用外,还对增进新骨形成可能有协调作用。血管症状和阴道萎缩仅用小剂量雌激素短期治疗,,且疗效并未得到肯定。另外,考虑到阴道局部使用仍然可能进入血液循环,主张改用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators;如巴多昔芬,bazedoxifene)和雌激素激动剂(estrogen agonists)。

  雌激素结合孕激素0.625mg/d或相当剂量的其他雌激素,孕激素用甲羟孕酮2.5~5mg/d。有以下两种服用方式:①雌、孕激素序贯应用:适用于年龄较轻,绝经早期,能够接受周期性阴道出血的妇女。模拟生理周期,在用雌激素的基础上每月加用孕激素10~14天。又分为周期性和连续性两种。周期性方案:每月的前25天每天使用雌激素,孕激素通常加用在周期的第12~16天之间,第25天之后雌、孕激素均停用。连续性方案:每天使用雌激素,在每月的第1~14天或每月最后的10~14天之间加用孕激素。②雌、孕激素连续联合应用:适用于年龄较长,不愿有周期性阴道出血的妇女。雌、孕激素每天连续使用。

  当应用外源性雌激素/孕激素治疗时,因为两者的比例不当或存在妇科疾病(如月经紊乱、PCOS、肥胖、低SHBG血症等)仍然可以出现孕激素缺乏(progestogen deficiency),其表现是黄体功能不全(corpus luteum deficiency)、子宫内膜增生甚至子宫内膜癌。肥胖使孕激素缺乏的症状进一步加重,因此PCOS患者在进入更年期后,容易发生子宫内膜增生甚至子宫内膜癌。周期性使用孕激素适用于绝经过渡期,如用醋酸甲羟孕酮10mg/d,共用5~7天。连续性短期使用孕激素适用于绝经后症状重,需要用HRT但又存在雌激素禁忌证的妇女。

  可促进蛋白质合成,改善全身状况,拮抗雌激素作用,抑制子宫内膜增长,协同雌激素加强对下丘脑的抑制作用,加强性欲,防治骨质疏松,该方法并不降低雌激素对心脑血管的保护作用,且具有协同和互补作用。临床上适用以下情况:①绝经后单用雌激素更年期症状不能缓解者;②绝经前行双卵巢切除的妇女,内源性雌、雄激素均减少者;③骨质疏松明显者;④性功能明显下降者。用法:雌激素配甲睾酮(methyltestosterone)或替勃龙(tibolone)5~10mg/d,共21天,重复用药3~6个周期。

  组织选择性雌激素复合物(tissue selective estrogen complex,TSEC)和地文拉法辛(desvenlafaxine),或者改用非激素类药物,如阿普唑仑、地西泮,加巴喷丁(gabapentin)与可乐定(clonidine)等缓解症状。瑜伽(yoga)、针刺(acupuncture)、运动和磁疗亦有裨益。

  选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)可通过增高内啡肽水平而发挥作用,对子宫内膜无刺激作用。不出现撤退性出血,对下生殖道有轻度雌激素效应,能抑制骨质吸收,减缓骨质疏松症的发生。每次1.25~2.5mg,每天1次,最好每天固定在同一时间服用,用药6周后,症状能明显改善,可连续长期服用。

  外用SERM适用于糖尿病、肝病、心血管疾病及肥胖的患者,如爱斯妥凝胶(Estradilum):为天然雌二醇透皮吸收制剂。涂于皮肤透皮吸收后,暂时储存于皮下组织中并缓慢释出,用药期间药物血浆浓度平稳,无首关效应,无肝脏损害。每天早晨或晚间涂于上臂、肩颈、腹壁和大腿,禁用于乳腺、外阴部位。雌二醇控释贴片:透皮用药可使雌二醇恒定按生理需要量直接进入血液。可连续或周期性使用,但应每周规范加用孕激素。

  HRT禁忌者可采用其他药物控制与更年期有关的潮热症状。中枢性降压药可乐定(可乐宁,clonidine)和甲基多巴均有减轻潮热作用,可乐定作用于下丘脑以“稳定”体温调节中枢,也可能直接作用于周围血管,阻断潮热所特有的血管扩张。可用0.1~0.2mg,每天2次,可减轻潮热频率30%~40%。其不良作用为眩晕及口干。更年期要注意骨质疏松症的预防,尤其在绝经后的数年内补充钙、维生素D等能减少骨钙丢失,周期性使用二膦酸盐或必要时注射降钙素均有良好的防治效果。(莫朝晖 谢艳红)

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  绝经后FSH>40U/L,LH>30U/L,FSH上升早,上升较LH高,测定血浆FSH、LH和雌二醇水平有助于诊断。如切除子宫保留卵巢手术后的患者,血E2<73pmol/L,同时FSH、LH升高提示卵巢功能已停止。正常年轻妇女雌二醇水平与在绝经后妇女中所观察到的雌二醇水平不出现重叠。由于卵巢功能减退,血雌二醇常<73pmol/L。雌酮在绝经前后有明显重叠,因此,测量雌酮对了解患者的卵巢功能状态无帮助。绝经后妇女血浆雄烯二酮浓度减少约50%,约为2.1nmol/ L,血浆睾酮轻度下降(约0.87nmol/L),60~70岁的妇女血浆DHEA和DHEAS平均水平分别降至6.2nmol/L和0.78μmol/L。绝经后孕酮水平显著降低,约0.17ng/ml。

  有助于明确某些病理性闭经的病因。盆腔超声检查,测定子宫内膜厚度以确定患者是否存在子宫内膜增生或子宫内膜癌。卵巢B超检查有助于明确某些病理性闭经的病因。

  绝经后妇女应用阴道脱落细胞涂片仅能对雌激素状态粗略估计,不能用作指导替代疗法的指标。有1/4的妇女早在绝经前数年,阴道涂片即显示雌激素水平有不同程度的低落。相反,绝经后妇女阴道涂片检查显示有雌激素的影响。评价脱落阴道上皮细胞时,不仅要考虑到雌激素活性的影响,还应想到其他激素(尤其是孕酮和睾酮)、局部阴道炎症、阴道出血或癌症的存在,刮取标本的部位和靶器官(阴道上皮)对雌激素反应的差异等因素也会影响涂片的结果。因此,在绝经后妇女应用阴道脱落细胞涂片分析结果时,应注意:①涂片仅为一种对雌激素状态的粗略测量方法,有时可能完全被误解;②阴道细胞图像不能预测患者是否出现更年期的症状和体征;③涂片结果不能用作指导替代疗法的唯一方法;④治疗阴道萎缩前涂片,有助于确定雌激素的用量。

  有绝经后流血者,应作分段诊断性刮宫和内膜活检以除外宫颈病变和子宫内膜癌。刮宫需分别在宫颈、宫体内取材,分别送检查,更年期妇女由于无孕酮的拮抗作用,子宫内膜多呈增殖期改变,对外源性孕激素有撤退性出血反应,也可呈萎缩改变。

  许多疾病均可引起与更年期相似的症状和体征,一般来说,根据其临床表现可作出初步诊断。

  伴潮热症状的其他疾病:如甲亢、嗜铬细胞瘤、类癌综合征、糖尿病神经病变、烟碱酸过量、结核和其他慢性感染等。上述疾病产生的皮肤潮红不具备更年期潮热发作的特点(持续时间、身体上的特殊分布等)。另外,如患者有皮肤潮红症状而无其他更年期表现,应进一步做激素测定检查等。

  异常阴道出血:40~50岁的患者有月经周期延长和月经量减少,可能是绝经期卵巢功能衰退所致,不必行内膜活检,但如果出现月经频发、月经增多或月经间期子宫出血,应检查子宫内膜。常采用内膜活检法和扩宫刮宫法。绝经6个月后卵巢功能活动再发阴道出血,常与器质性病变有关。此外,许多特殊的外阴和阴道病变(如滴虫性阴道炎、阴道念珠菌病)的表现酷似雌激素缺乏引起的外阴阴道炎,常需特殊检查明确诊断。

  心悸与高血压:更年期综合征常伴有心悸、头昏等症状,需与神经症、冠心病、高血压和甲亢等鉴别。若无更年期所特有的症状(发作性潮热),应进行较全面的检查,排除器质性疾病的可能。

  卵巢早衰:如更年期综合征发生于40岁前,要想到卵巢早衰可能。对这些患者应做以下的检查:①血FSH≥40U/L,LH反复升高(提示为卵巢早衰);②其他自身免疫性疾病的实验室依据(协助卵巢早衰的诊断);③半乳糖血症的相关检查;④卵巢的影像学检查(排除卵巢肿瘤可能)。

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  卵巢肿瘤(ovarian tumors)是女性常见的肿瘤之一。近年来,妇科肿瘤的发生呈上升趋势,占第一位的是子宫颈癌,其次为子宫内膜癌和卵巢癌。卵巢组织成分复杂,各种肿瘤均可发生,是全身各脏器肿瘤类型最多的部位,有良性、恶性及交界性,单一型或混合型,单侧性或双侧性,囊性或实质性之分。

  卵巢肿瘤可发生于任何年龄,但大多发生于卵巢功能最旺盛的时期,其次是发生于卵巢功能由旺盛转为衰退的时期,在卵巢功能尚未开始的幼年期,卵巢肿瘤的发病率最低。

  

  卵巢癌在不生育或生育率较低的妇女中发病率较高,未育妇女的发病机会为妊娠3次以上妇女的2.5倍。初潮早及绝经晚者排卵年限长,相对危险性增加。初潮早及绝经晚意味着GnRH活动及排卵次数相对较多,卵巢癌危险性可能增加。服用口服避孕药排卵年限缩短,服药2年以上危险性可能减少50%,口服避孕药对卵巢癌发生的保护作用随服用时间的延长而增强。

  卵巢恶性肿瘤多发生于欧、美地区,城市妇女的发病率高于农村妇女,经济条件好的妇女的发病率高于经济条件较差的妇女。吸烟、工业粉尘可能影响卵巢而发生卵巢癌,X线照射、外生殖道滑石粉接触可使卵巢癌危险性增加。饮食与卵巢癌的发生有一定的关系。高动物脂肪、高蛋白、高热量饮食可增加卵巢癌的危险性。食用多量的乳糖可致卵巢癌,原因是半乳糖-1-磷酸尿苷酸转移酶不足可致血液中半乳糖浓度过高,后者可使性腺功能减退,从而引起促性腺激素增多。另外,食用全牛奶、动物脂肪及饱和脂肪酸增多,发生卵巢癌的危险性增加。

  已发现许多卵巢肿瘤与染色体结构、数目异常有关。Turner综合征患者是无性细胞瘤和性腺母细胞瘤的高发人群,如Turner综合征45,XO/46,XY型会使患无性细胞瘤和性腺母细胞瘤的危险性进一步提高。抑癌基因BRCA1基因定位于17q21,是乳腺癌和卵巢癌的易感基因。90%的卵巢癌家系可以用BRCA1基因和BRCA2基因种系突变来解释。

  卵巢癌具有家族聚集性,约7%的上皮癌患者有家族史,最常见的是姊妹之间和母女之间存在遗传关系。其遗传倾向分为3类:①特定部位的卵巢癌;②有家族倾向的乳腺癌和卵巢癌;③家族性癌症综合征,即家族中,结肠癌、卵巢腺癌、乳腺癌或子宫癌以及多源性癌的发生率高,其共同特点是发病年龄小、癌组织分化差、常染色体显性遗传(外显率不同)和来自双亲垂直遗传。

  《卵巢肿瘤组织学新分型》(Scully主编,WHO,1999年)中的卵巢肿瘤的组织学分类见下表。国内将卵巢肿瘤分为五类:①卵巢上皮性肿瘤;②性腺间质肿瘤;③生殖细胞肿瘤;④非特异性间质肿瘤;⑤转移性卵巢肿瘤。

  卵巢肿瘤的组织学分类

  

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  卵巢肿瘤的临床表现很不典型,缺乏特异性的诊断标志物,而且对化疗抵抗。良性肿瘤多无症状,或有并发症的症状,生长缓慢,常在无意中发现肿块。恶性肿瘤早期可无或有轻微症状,首发症状有食欲不振、腹胀感和消瘦。因此,凡发现子宫附件的肿块伴不明原因的胃肠症状和消瘦者,应考虑本病。随着病程的发展可相应出现不同的症状。

  晚期可有低热、食欲不振、恶心、呕吐、便秘或腹泻等胃肠道症状。有时伴有气短或尿频等压迫症状。少数卵巢透明细胞癌能产生一种类似甲状旁腺激素的物质而造成高钙血症,出现多饮、多尿、消瘦、无力等症状。

  最常见的症状。腹部包块不大时,不易觉察。包块较大或有腹水时,可有腹胀感。当盆腔或腹腔有肿瘤种植转移,或体位改变使包块牵引周围脏器或有扭转时,即可有腹痛症状。早期卵巢癌体积小。一般以5cm直径为界限,区别生理性囊肿与卵巢肿瘤。但肿块直径小于5cm,如多次盆腔检查持续存在,仍须警惕卵巢肿瘤。有报道显示,有14%的原发肿瘤直径仅5~6cm或小于5cm,就已有盆腔或腹腔转移。随着肿瘤的增大,肿瘤向上推移至腹腔成为腹内肿块。恶性肿块多表现为生长迅速的实性或囊性肿块,表面不平,呈多结节状,活动受限。如在子宫直肠窝或上腹部扪及硬结节,则癌瘤可能已有盆腔或大网膜部位的转移。发生于生育年龄者的单侧囊性包块,95%为良性,其大小在6~8cm直径以下者,应观察1个月经周期,因为许多功能性囊肿可以自然消退;包块增大或伴有疼痛时,应及时处理。囊性且活动度不大的附件包块有可能是输卵管积水或输卵管卵巢囊肿。

  偶见症状。但在具内分泌功能的颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤中为常见的症状。其原因可能是肿瘤间质组织产生雌激素使子宫内膜增生;或者同时合并子宫原发癌或卵巢癌转移至子宫、宫颈或阴道。

  是性索间质和部分生殖细胞的卵巢恶性肿瘤所具有的特征。当罹患女性化肿瘤和粒层细胞瘤、卵泡膜细胞瘤时,在青春期可引起性早熟,表现为月经早潮,乳腺、阴唇和阴蒂均呈成熟型发育;在绝经期可有异常的子宫出血;在生育年龄如肿瘤产生的雌激素不多,对月经周期影响不大;但雌激素过多时,可造成闭经或子宫出血。当患男性化肿瘤时,如卵巢睾丸母细胞瘤和性腺母细胞瘤时,可产生男性化征象,表现为乳腺萎缩,臀部脂肪减少,月经稀发、量少、闭经、体毛增多、阴蒂增大和声音变粗等。无内分泌功能的无性细胞肿瘤患者可伴第二性征发育不良或出现假两性畸形。

  腹水常为恶性肿瘤的特征,但良性肿瘤如卵巢纤维瘤及浆液性囊腺瘤亦可产生腹水,甚至并发胸水。

  卵巢上皮癌转移最常见的部位为腹膜,为直接种植。转移广泛时,子宫直肠窝有增厚浸润。其次癌细胞随淋巴引流扩散至腹主动脉及盆腔或腹股沟淋巴结;个别极晚期病例可沿血行播散至肝脏。极个别可出现骨、肺和皮肤等处的转移。卵巢交界性瘤虽非恶性瘤,也常有卵巢外扩散,常见的扩散部位为盆、腹腔腹膜及淋巴结。

  是由胚胎的卵黄囊及不成熟的肝细胞产生的一种特异性蛋白。随着胚胎的发育成熟,血清内甲胎蛋白(AFP)相应减少。卵黄囊瘤患者血清AFP极高,且检测敏感性几乎为100%。在生殖细胞肿瘤中,未成熟畸胎瘤及胚胎癌患者血清中也可测出AFP,但其血清值远远低于卵黄囊瘤。动态监测AFP有利于癌瘤病情观察。

  在卵巢恶性肿瘤中,凡起源于生殖细胞的肿瘤如绒癌、未成熟畸胎瘤和胚胎癌等,均可从血或尿内检测到绒毛促性腺激素(HCG)。采用针对HCG-β亚基的抗体,可排除LH的干扰,在复发的绒癌中能准确发现低水平HCG的动态变化。可作为卵巢胚胎性恶性肿瘤治疗后的随访和预后指标。但正常妊娠、妊娠性滋养细胞肿瘤(水泡胎、恶性水泡胎和绒癌)均可产生大量的HCG。此外,支气管肺癌亦可产生少量的HCG,故用HCG诊断卵巢胚胎性肿瘤时,应注意与这些疾病鉴别。

  是目前应用最广泛的卵巢癌血清标志物,目前已将其作为一种常规的血清标志物应用于卵巢癌患者的病情监测。如以高于CA-125正常范围的上限值2倍作为截断值,其在预示卵巢癌复发中的灵敏性为85.9%、特异性为91.3%、阳性预测值为94.8%。临床多以35U/ml作为正常血清CA-125值的标准,特异性为97%,与盆腔检查相结合可提高其特异性至100%,与B超相结合则为99.8%。高通量技术整合卵巢癌的有效标志物,对预后和监测卵巢癌有重要意义。

  在对各种卵巢肿瘤的检测中,发现环管状性索间质瘤及颗粒细胞瘤手术前抗苗勒管素(AMH)升高,或者手术后复发者AMH也升高,而其他类型的肿瘤均不升高。故血清AMH被认为是环管状性索间质瘤及颗粒细胞瘤的一个较好的监测指标。

  对于盆腔肿块的检测有重要意义,彩超能测定卵巢及其新生物组织的血流变化,有助于诊断。

  包括胸、腹部X线照片,胃肠道钡剂造影,盆腔充气造影等。胸、腹部平片可发现胸、腹水和肺部转移灶;还可用于鉴别胚胎瘤,可见骨、牙齿阴影,囊肿的透明阴影与周围囊壁的密度增加;其他浆液性囊腺瘤、性腺母细胞等有钙化的肿瘤也可在平片上见到钙化灶。胃肠道造影常用以了解肿瘤与胃肠道的关系,观察胃肠道有无器质性病变及转移。盆腔充气造影可发现卵巢恶性肿瘤呈分叶状或有条索状粘连带。盆腔血管造影可表现为血管不规则,肿瘤血管丛生,静脉期卵巢内有不规则造影剂聚集,廓清延迟则表示有肿瘤染色。囊性卵巢恶性肿瘤表现为缺乏血管区,周围血管排列紊乱。盆腔淋巴造影可观察有无淋巴转移,准确率约52%~92%,如见淋巴结变形、内部充盈缺损等则提示淋巴结有转移,对术前估价及手术清除淋巴结有指导意义。

  可显示卵巢肿瘤的大体形状,判断囊性、实性或混合性性质,明确有无钙化,有无腹、盆腔种植和淋巴转移,不受肥胖、腹水等的影响。

  在卵巢癌的随诊过程中,在下列情况下,可考虑放射免疫显像检查:①血清CA125由阴性转为阳性,但通过B超、CT等均找不到肿瘤复发部位;②患者一般情况好,也已完成全剂量的化疗,为了解病情是否确属病理完全缓解,或查清体内是否还有小型残存或复发癌灶。

  67镓γ-照相对合并胸腹水,诊断腹腔内较大转移灶的数目、大小、位置、判断化疗效果及鉴别肿瘤良恶性有意义。67镓的放射性中子计算机断层扫描摄影(ECT)提高了对卵巢肿瘤良恶性的鉴别能力。

  对可疑病例进行腹腔镜检查,直视下可以立即明确诊断,同时可进行活检,对于明确诊断和了解肿瘤的浸润范围,特别是对膈下转移灶的观察有一定价值。但对早期卵巢恶性肿瘤,包膜完整时,不能做活检,以免造成人为的肿瘤播散。

  卵巢性腺间质肿瘤(sex gonad stromal tumor)约占全部肿瘤的5%~6%,是最常见的激素分泌性卵巢肿瘤,其组织发生来源于多能性的性腺间质细胞。最大特点是产生性激素。这些激素在体内通过酶的作用可以相互转化,因而可形成与肿瘤性质相符或不相符的临床表现。常见的卵巢肿瘤有颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、支持-间质细胞瘤、两性母细胞瘤、脂质细胞瘤、卵巢绒毛膜上皮癌、性腺母细胞瘤和环状小管性索肿瘤。

  卵巢恶性肿瘤的脱落细胞可经由输卵管进入子宫腔排入阴道,因此通过检测阴道后穹隆液有可能检得卵巢恶性肿瘤的脱落细胞。同时阴道上皮细胞是受卵巢所分泌的激素的影响,当卵巢发生女性化激素肿瘤(如粒层细胞瘤和卵泡膜细胞瘤)时,由于所分泌的雌激素刺激阴道黏膜增生,阴道涂片中出现多数表层细胞,为诊断此类肿瘤提供了间接依据。

  卵巢恶性肿瘤的脱落细胞最易在子宫直肠窝堆积。阴道后穹隆穿刺,作子宫直肠窝吸液或注入生理盐水冲洗液的细胞学检查可提高卵巢恶性肿瘤的诊断率。

  卵巢恶性肿瘤,当出现胸、腹水时,常为晚期表现,但某些卵巢良性肿瘤,如纤维瘤等亦可出现胸、腹水征,有时还需与结核性腹膜炎、肝硬化腹水鉴别。因此,腹水细胞学检查有一定意义。

  经阴道后穹隆或腹壁贴近包块处,用细长针直接刺入包块,取得标本,观察其细胞形态特征,确诊率达90%以上。但细针穿刺有可能致囊液外溢,或瘤细胞经穿刺播散。

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  卵巢癌一旦发现,往往已进入晚期,对于广泛转移的卵巢癌,其治疗原则是多种方法的综合应用。广泛性肿瘤细胞减灭术和多疗程化学治疗是卵巢恶性肿瘤的基本治疗原则,且强调以手术为主,结合放射治疗和化学治疗。此外,还有处在探索阶段的中医中药治疗和反义基因治疗。对卵巢恶性肿瘤的治疗,不管采用何种单一手段,其疗效均欠佳,目前仍为妇科肿瘤的棘手问题。

  即使是良性肿瘤,也可有恶变的生物学行为。因此,临床很难鉴别良性及恶性肿瘤。卵巢上皮癌占卵巢原发恶性肿瘤的85%~90%。卵巢上皮癌的手术治疗几乎不受任何限制,绝大多数病例,特别是初次接受治疗者,都应得到一次手术切除机会。相对禁忌证为:满腹广泛的肿瘤种植,但原发灶很小;肿瘤细胞因广泛浸润使大部肠管包裹在瘤组织中,肠系膜缩成一团或基本消失;大量胸水严重影响呼吸和循环功能,患者难以耐受一次大型手术。

  卵巢无性细胞瘤和粒层细胞瘤对放射线敏感,术后放疗效果肯定。卵巢上皮性癌对放射线中、低度敏感。放疗对卵巢上皮性癌的治疗价值有限,可用于锁骨上和腹股沟淋巴结转移灶和部分紧靠盆壁的局限性病灶的局部治疗。

  卵巢上皮性癌对化疗较敏感,即使已有广泛转移也能取得一定疗效。给药途径包括:腹腔化疗和动脉灌注化疗(盆腔动脉化疗、肝动脉化疗和淋巴化疗)等。虽未达到根治的目的,但有半数晚期卵巢癌患者获得缓解。子宫绒癌及恶性水泡胎等恶性滋养叶细胞瘤、卵巢的生殖细胞瘤等均将化疗列为重要的治疗措施,并获得决定性的疗效,在姑息及根治性治疗上取得了显著的效果。小细胞性卵巢癌(small cell carcinomas of the ovary,SCCO)的恶性程度高,预后差。首次化疗有一定的缓解率,但在数月至2年内迅速复发。一般可首选卡铂(carboplatin)和紫杉烷(taxane),化疗应特别注重药物的剂量密度(dose-dense)和剂量强度(dose-intense)。曲贝替定(trabectedin,Yondelis)主要用于晚期软组织肉瘤(advanced soft-tissue sarcoma,STS)的治疗,可作为卵巢癌的二线化疗药物。他莫昔芬(tamoxifen)常用于乳腺癌的治疗,但卵巢癌细胞表达雌激素受体,故也有一定抑制作用。2002~2009年,已有较多单位用该药治疗卵巢癌的报道,但仍缺乏足够的循证依据。

  预防性免疫治疗适用于可能发生卵巢癌的高危人群,包括:①潜在的肿瘤危险(1级预防);②癌前病变(2级预防);③成功治疗后剩余孤立的少量肿瘤细胞。治疗性免疫治疗尤其适用于手术与化疗后有微小转移病变的患者,分为腹腔内和全身性给药两种途径。全身性免疫治疗又包括全身性细胞因子治疗和肿瘤疫苗介导的免疫活化。虽然肿瘤的免疫治疗取得了一定的进展,但离进入肿瘤的标准化治疗还有很长的距离。(莫朝晖 谢艳红)

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  乳腺是妇女体表的一个与性相关联的重要器官,是女性性征的重要标志,其生理功能及疾病的发生与性腺激素密切相关。许多患者因乳腺症状(疼痛、肿块、乳头溢液)而就诊。

  乳腺增生症(hyperplasia of mammary gland)是女性乳腺中最常见的一种病变。基本病病变是正常乳腺小叶生理性增生并导致乳腺正常结构紊乱。WHO建议将这类疾病统称为乳腺结构不良。发病年龄多在30~50岁,发病高峰35~40岁,很少见于青少年。国内发病率约占10%左右。

  正常情况下,在卵泡期雌激素的影响下,乳腺导管上皮增生变大,管腔扩大,管周组织水肿。至黄体期在雌、孕激素作用下,小叶内小管上皮肥大,小叶小管和导管都可含有分泌物,间质水肿,整个乳腺因而变大、坚实和紧张。月经期时,雌、孕激素撤退,腺上皮细胞萎缩脱落,小管消失或变小,乳腺变细。由于个体差异,乳腺的这种周期性变化呈不同程度的反应。若雌激素过高和孕激素过少或两种激素之间不协调,则可引起乳腺导管上皮和纤维组织不同程度的增生。

  本症组织形态改变较为复杂,病理分类纷纭。我国趋向于根据乳腺末梢导管上皮增生引起小导管扩张囊肿形成及结缔组织增生的不同程度,将其分为乳腺组织增生(乳痛症)、乳腺腺病和乳腺囊性增生病等。其中乳腺腺病,根据其病变的发展过程又可分为:①乳腺小叶增生期(早期),即以乳腺小叶增生为主,间质并不增生或轻度增生;②纤维腺病期(中期),乳腺小叶及间质内的纤维组织也增生;③纤维化期(晚期),以纤维组织为主,管泡萎缩甚至消失。

  患者经长期乳痛症后,发展成乳腺腺病。乳腺囊性增生病则常与乳腺腺病并存,因此,乳腺增生症所包含的乳痛症、乳腺腺病及乳腺囊性增生病,实际上是发展过程中的不同阶段,3者之间没有截然的界限。目前一般认为乳腺囊性增生病伴有乳头状上皮增生,有发展为乳癌的倾向,应视为癌前期病变。

  乳腺疼痛症(mastalgia)是乳腺轻度增生的表现,有结缔组织水肿,周期性乳腺小叶发育及轻度增生。显微镜下可见组织的轻度增生及腺小叶的不规则发育,属功能性的改变,并可恢复正常。临床检查可见疼痛区域乳腺组织增厚,稍呈颗粒状,质软,没有边界,没有明显局限性肿块。月经期后乳腺可恢复正常。有乳腺疼痛者占60%以上,其疼痛程度不一,可有胀痛或刺痛。轻者并不为患者所介意,重者可影响工作和生活。胀痛的特点是具有周期性,常发生或加重于月经前期,少数患者乳腺疼痛没有周期性变化而持续存在。

  乳腺腺病(breast adenosis)好发于中年女性,尤其35岁以后未生育者为多见。乳腺中有肿块,多是单侧。检查时,可扪及边界不甚清楚,质柔韧的片状肿块,表面不太光滑,还可触及大小、软硬不等的圆形结节,与皮肤和深部组织之间无粘连,可推动,多局限于一侧。乳腺腺病是常见体征,多发或双侧肿块较多见,也可见于单侧或局限于乳腺的一部分,或分散于整个乳腺。肿块的形态、大小和质地有较大的差异,由软韧、硬韧至囊性感不等,由颗粒状至圆形或扁平状不定,但周围边界不清是其共同点。肿块在经期后可能缩小。也有少数患者肿块不明显而仅表现为乳腺组织的局部增厚,可感到有颗粒状但都不能摸到结节。肿块与皮肤和深部组织没有粘连可被推动,无淋巴结肿大。

  乳腺囊性增生症(breast cystic hyperplasia)的发病年龄较晚,多在40岁左右,多数为多发性,常累及单侧或双侧乳腺的多处。乳腺内常有多个大小不一的囊肿,小的如针头,大的直径可超过5cm,囊内可有灰白色或血性分泌液。囊肿边界不清,肿块常靠近乳腺的周边部,其四周的乳腺组织常有散在结节,如肿块较大而且较浅者,可以摸到囊性肿块;如肿块较小而较深者,则不明显。肿块与皮肤及筋膜都无粘连。有些患者(约15%)有乳头溢液的表现。多半为淡黄色透明浆液,亦可为棕色、血性浆液,甚至是纯血液。

  疼痛伴有触痛及全身症状,如发热、血细胞计数升高,常为炎症病变的表现。局部疼痛,尤其是双侧外上象限疼痛多见于乳腺增生。乳腺癌早期很少出现疼痛,而肉瘤因肿瘤包膜膨胀出现疼痛的情况较多。纤维腺瘤、乳腺导管内乳头状瘤,则无胀痛感觉。导管扩张症则有瘙痒、烧灼感或胀痛。

  乳腺肿块伴有局部红肿热痛、白细胞升高或伴有乏力、发热等症状,多为炎性肿块。良性肿瘤活动性大、光滑,界限清、与皮肤不粘连,硬度中等。纤维腺瘤、恶性肿瘤的肿块多表现界限不清、硬、活动度差,因常侵犯Cooper韧带,引起皮肤粘连下陷,出现“酒窝征”。

  乳头溢液(nipple discharge)应注意与内分泌异常及药物所引起者鉴别。这些多由于长期哺乳、高PRL血症、垂体瘤或排卵后期性刺激等所致,为双侧性,溢出白色或清澈淡黄色液体(溢乳),通过PRL检测可确定。单侧来自单个导管的、自发的血清性或血清浆液性溢液最常见的病因是导管内乳头状瘤,约占50%,少数是由导管内癌引起的。单侧自发性排出黏稠液体,有多种颜色混合,可能为乳腺导管扩张症。乳腺增生症有时也有少量溢液,但多为多孔溢液且多为双侧。约15%溢乳的病因是恶性的,溢液性状难以鉴别良性或恶变,但伴有肿块的血性溢液多为恶性病变,溢液涂片细胞学检查对诊断有益。少数乳腺增生症患者可发生恶变(约为2%~3%),因此应要求患者每3个月进行1次复查,必要时穿刺活检,特别是对单侧性,病变范围局限者。超声检查有助于囊肿与良性肿块的鉴别。乳腺X线摄片也有助于诊断和鉴别诊断。

  药物治疗:主要有:①溴隐亭:为多巴胺受体激动剂,可抑制PRL的分泌,在月经周期第11天开始,每天2次,每次1.25mg。副作用是恶心、头痛、直立性低血压。②达那唑(danazol)为抗促性腺激素药物,阻断雌激素的生成。用法:第1个月每天2次,每次100mg,以后每天1次,每次100mg。副作用是月经减少。③他莫昔芬(tamoxifen)为抗雌激素药物,每天2次,每次100mg。副作用是月经紊乱。

  手术治疗:增生呈大团块,活检证实导管上皮高度增生者应行象限切除或乳腺单纯切除。

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  乳腺癌(carcinoma of breast)是女性常见的恶性肿瘤,发病率在发达国家高于发展中国家,城市高于农村,工业发达地区高于落后地区。而生育率却存在与此相反的趋势。病因未明。遗传、激素、免疫与各种环境因素(理化、生物因子、生活方式等)相互作用,可能共同参与乳腺癌的癌变与演进过程。

  大量的研究提示某些病毒如MMTV病毒与某些人类乳腺癌可能有密切的关系。对曾暴露于核辐射的二战后日本妇女中乳腺癌高发现象的研究表明,电离辐射可能是乳腺癌比较明确的致癌因素,其对敏感期乳腺组织的作用已经得到确定。随着环境污染加剧,食品、生活用品中类雌激素化合物均对易感人群具有不可忽视的影响。

  乳腺癌是激素依赖性肿瘤,女性激素合成、代谢生化过程中的各种关键酶的量和功能异常与乳腺癌有较直接的关系。研究表明乳腺癌组织中芳香化酶活性比正常组织和外周血高数十倍。过度肥胖可使外周组织来源的雌激素合成增加,对绝经后妇女乳腺癌的发生有重要影响。避孕药物中雌、孕激素的比例异常对敏感乳腺组织的异常刺激与累积效应;随着增龄,基因突变发生的频率与数量不断增加并累积放大及基因之间的复杂相互作用与调控失衡;过高的雌激素水平对绝经后妇女乳腺组织的持续刺激,可能是导致部分妇女患乳腺癌的高危因素。激素依赖性乳腺癌首选激素治疗,但治疗前或治疗后因雌激素受体与生长因子受体发生“对话(crosstalk)”容易发生激素抵抗。

  初潮较晚和人工绝经妇女乳腺癌的发生率低,而初潮早(在12岁以前)、绝经晚(50岁以后)的妇女患乳腺癌的风险增加;未经产或35岁以后才足月妊娠的妇女比多产妇女乳腺癌的发生率要高一些。增生性改变的乳腺纤维囊性变、乳头瘤病或上皮非典型增生与乳腺癌的发生率增加有关。绝经后雌激素替代治疗和宫颈癌妇女患乳腺癌的风险明显高于正常。约10%的乳腺癌表现为明显的家族性。一般认为肿瘤抑制基因突变或(和)丢失与肿瘤进展以及家族易患性有一定关系。乳腺癌基因1和2(breast cancer gene1 and 2,BRCA1/BRCA2)突变使妇女患乳腺癌的危险比一般人群高8~10倍。HER2也称为cerB2或HER2/neu,属于EGFR家族成员。在遗传性乳腺癌中,BRCA1的变化常与cerB2(也在17号染色体上)的扩增有关。慢性高PRL血症是乳腺癌和前列腺癌的高危因素。而局部组织产生的PRL具有极强的促肿瘤生长作用,PRL受体的多态性或活化性突变亦与乳腺癌有关。

  乳腺-卵巢综合征的发生与BRCA1抑癌基因连锁,乳腺癌和卵巢上皮癌与BRCA1基因突变有关。在遗传性卵巢癌中,X染色体杂合性丢失优先发生于Xp22.2-3。Xp22.2-3的表达产物与BRCA1相互作用或对BRCA1表达产物进行修饰,Xp22.2-3杂合性丢失与BRCA1基因突变在某些遗传性卵巢癌发病机制中起作用。

  70%的乳腺癌患者主诉乳腺中有一肿块(通常无痛性),约90%的乳腺肿块是由患者自己发现的。早期比较少见的症状有乳腺痛、乳头溢液、糜烂、皱缩、增大或乳头瘙痒、充血、普遍硬化、增大或皱缩。罕见的首发症状有腋窝肿块、上肢肿胀或骨痛(转移所致)。患者全身不适或体重下降应考虑有转移。乳腺癌可转移到许多器官,最常见的是骨、肝和肺。

  因Cooper韧带受侵犯致使局部皮肤下陷、粘连,俗称“酒窝征”,是一个很有诊断价值的体征。有时能观察到乳腺有轻微的不对称,偶尔乳头水样、血清性或血性溢液是早期体征,但这更多见于良性疾病。中期可出现腋下淋巴结肿大,局部体征更明显,可出现乳头下陷、肿块更大。晚期局部出现“橘皮外观”,是由于淋巴管受阻,皮肤水肿,毛囊与皮下组织连接紧密,毛囊处形成许多小孔如橘皮样,进一步发展可出现皮肤溃破,肿块与胸壁粘连,乳腺增大、缩小或皱缩,明显的腋窝淋巴结肿大,锁骨上淋巴结肿大,同侧皮下水肿和远处转移。

  基本病变是导管内浸润癌,约占乳腺癌的1%。一般分化良好,病程长(一般为1~5年)。在乳头和导管中,呈多中心分布,乳头表皮被浸润,但乳头大体的变化一般很小,可能触摸不到肿块。首发症状通常是乳头瘙痒或热感,伴有表皮的糜烂和溃疡。对糜烂面的活检可确定诊断。应注意与皮炎或细菌感染鉴别。

  恶性度最高的乳腺癌,占总数不到3%。临床表现为生长迅速、有时伴有疼痛的肿块,表面皮肤出现红斑、水肿、发热。当超过1/3的乳腺皮肤充血且发红,提示皮下淋巴管受侵犯,即可确定诊断。此型易误诊为感染。若怀疑感染而对抗生素治疗无反应(1~2个月),则必须行活检。此型转移早且广泛,罕见治愈,多在1年内死亡。

  明确的双侧乳腺癌发生率不超过总数的1%。在一侧乳腺癌患者中,有5%~8%对侧乳腺出现迟发乳腺癌。双侧乳腺癌多见于50岁以上妇女。单侧乳腺癌患者应定期进行检查,以搜寻对侧乳腺潜在的癌肿。

  一般联合用药的疗效并不优于单一用药。乳腺癌常发生早期转移,远处转移的常见部位是腋窝淋巴结、骨、肝和肺。炎性乳腺癌生长迅速,死亡率高。

  简单、方便、费用低,是首选的影像学检查方法,但诊断乳腺癌的准确性各家报道不一,其敏感性82%~89%,特异性87%~94%,对于表现不典型的病变,尤其是致密型乳腺内病变及近胸壁的病变易漏诊。乳腺癌的早期X线表现为直径0.5~1.0cm的致密结节影,边缘毛糙,可见短毛刺,常呈浸润、星芒状和小分叶边缘。病灶可伴有钙化。

  能精确鉴别囊性或实性病变,动态检查可了解乳腺的弹性和移动性,对X线乳腺片未能发现的病灶进行确认。彩超可通过频谱分析乳腺肿块内血管数目、分布情况及血流速度等,以鉴别乳腺肿块的良、恶性,其诊断乳腺癌的敏感性95%,特异性97%,准确性90%,但超声对触诊阴性的乳腺癌敏感性低,难于检测直径小于0.5cm的病灶,且不能发现微小钙化。

  CT横断面薄层扫描可发现0.2cm大小的病变;CT空间定位准确,可清晰显示乳腺各层解剖结构,对囊肿、出血、钙化的敏感性高,不仅可准确显示乳腺癌原发病灶的形态、大小和部位,还可了解肿块对皮肤和胸壁的浸润程度和腋窝、胸骨旁和纵隔内有无肿大淋巴结,对乳腺癌的临床分期和制定放疗计划很有帮助。MRI对乳腺癌的浸润情况、术前手术方式的选择及术后评价等具有较大价值。但由于其检查时间长、费用高及显示钙化差等原因,尚难成为乳腺疾病的常规检查方法。

  是反映恶性肿瘤代谢特征的一种无创性功能显像方法。与传统影像学相比,PET显像能更为准确地发现原发性乳腺癌、远处转移和局部复发,可以在治疗早期及时评价化疗疗效以指导临床治疗。对于原发性乳腺癌的诊断,PET显像不作为首选检查,但对于临床检查或常规影像检查难以进行或无明确结论的患者,PET显像可以作为其乳腺肿块定性诊断的最佳选择。

  正常乳腺及双侧腋窝有轻度放射性摄取,两侧对称,示踪剂分布均匀。乳腺肿瘤显像属阳性显像,恶性肿瘤呈放射性浓聚,多数病例在显像早期即可见肿瘤显影。放射性核素检查对触诊阴性的肿块或内侧病灶敏感性差,对显示直径>1cm的肿瘤的敏感性为80%,特异性为73%。

  细针穿刺吸引细胞检查(fine needle aspiration cytology,FNA)与活检的准确性为81%~98%,特异性为64%~100%,敏感性为65%~99%。但需有经验的细胞学专家阅片才能成功。此法安全、可靠、不影响愈合。应用数字显影技术立体定向穿刺,准确性高,误差在1mm以内,同时还可以应用导丝留置定位,有助于微小病灶准确切除。

  切取活检是切开后在肿瘤上取一小片组织送切片检查。此法易引起肿瘤扩散,应避免和放弃。切除活检是在正常组织范围切入,将包括病灶在内大块组织切除,取病变组织送检,并应保留部分标本以测定雌、孕激素受体。乳腺癌标本行雌激素受体和孕激素受体的免疫组织化学染色,但其错误率(假阴性和假阳性)可能高达20%。因此,在存在阴性和阳性对照情况下,如果有至少1%的肿瘤细胞核染色,即可认为是阳性[4]。

  TNM分期中的 T代表肿块大小。T1为肿块直径<2cm;T2为直径2~5cm;T3为直径>5cm。N代表淋巴结。N0是腋下淋巴结受累阴性;N1为腋下淋巴结受累阳性,但活动;N2表示淋巴结呈团块且固定。M代表远处转移情况。M0为无远处转移,M1代表有远处转移。乳腺癌的分期是:①Ⅰ期:肿瘤直径<2cm;无可触及的转移淋巴结,无远处转移(T1N0M0);②Ⅱ期:肿瘤直径<5cm,可触及非固定的淋巴结,无远处转移(T1N1M0、T2N1M0);③Ⅲ期:肿瘤直径>5cm或无论大小,出现腋下淋巴结融合固定,或皮肤侵犯,胸壁粘连,无远处转移(T3N0M0、T3N1M0、T3N2M0、T1N2M0、T2N2M0);④Ⅳ期:远处转移(T3N2M1)。

  乳腺癌分期的临床意义是:①对预后估计:Ⅰ期病例5年生存率为80%~90%;Ⅱ期患者5年生存率为50%~60%;Ⅲ期病例5年生存率只有25%左右;而Ⅳ期(M1)病例则仅为15%。②对治疗计划的确定:Ⅰ期病例手术后可以不必做辅助治疗;Ⅱ期病例则应辅助治疗,常应放射治疗加化疗再加内分泌治疗,或化疗加内分泌治疗,淋巴结阴性者一般不加放射治疗;Ⅲ期病例应放射治疗、化疗和内分泌治疗一起应用;Ⅳ期病例化疗加内分泌治疗,可望缓解,但预后极差,5年生存率几乎是零。

  乳腺癌的早期诊断线索有:①乳腺痛或乳头瘙痒;②乳头溢液;③乳腺皱缩、增大、充血或硬化;④乳腺单个小结节;⑤根据病史、细致的体格检查,结合影像及病理检查可作出诊断。乳腺特异性γ成像(breast-specific gamma imaging,BSGI)可早期发现隐性癌,但乳腺X线照相的漏诊率较高。

  纤维囊性乳腺增生:此病多双侧对称,但常不易鉴别,尤其是单个肿块,必要时借助细针穿刺活检来鉴别。

  纤维腺瘤:多见于年轻妇女(20~30岁),表现为一侧或双侧乳腺内有单个或有多个肿块,肿块光滑活动、坚硬,呈圆形或椭圆形。

  导管乳头状瘤:主要表现为血性或浆液性乳头溢液,瘤体很小,常不可触及。溢液涂片细胞学检查有助于鉴别诊断。导管造影也是导管乳头状瘤的一种重要诊断手段,大导管内可见多个小的缺损。约6%~8%有癌变,应手术切除。

  脂肪坏死:局部表现与乳腺癌很相似,肿块硬与皮肤粘连,但多有乳腺受伤史,肿块附近偶可见瘀斑,可能会有触痛。不治疗,这种由脂肪坏死所致的肿块可逐渐消失;若肿块几个月经周期都不消失,则应考虑活检。

  乳腺结核:少见,应了解有无全身结核史,有无慢性窦道存在及结核有关的检查异常。

  浆细胞乳腺炎:亦有硬的不规则包块,也与皮肤粘连,但它常有多发小脓肿存在,抗炎治疗会有所好转,其肿块范围较大,往往在1个象限以上。

  乳腺癌是一全身性疾病,早期可发生隐匿性转移病灶,但病灶发展往往经过数年或更长时间。基于这一特点,为了提高乳腺癌患者的生存率和生活质量,乳腺癌治疗概念和模式正在逐渐改变。单一手术模式逐渐被放射治疗、化学治疗、内分泌治疗、免疫生物学治疗和各种支持疗法相结合的综合治疗所取代。处理早期激素受体反应阳性乳腺癌的主要困难是选择合适的病例,这些患者在手术后不必采用化疗,但需要估计预后,可选择 21基因测试(21-gene assay)盒对石蜡标本进行分析。如果考虑乳腺癌治疗后患者需要妊娠,应在化疗前保存卵子。

  应兼顾肿瘤根治和外观保留两个方面。外科治疗在乳腺癌治疗中,虽属局部治疗手段之一,但在整体综合治疗中,仍被认为是一个主要组成部分。当前总的趋势是在不影响充分切除肿瘤的前提下,尽量采用破坏性较小的术式,以期保留功能和外观。

  放射治疗包括根治术后补充放射治疗和保留乳腺术后放射治疗等。但乳腺癌放射治疗的许多方面仍然存在争议,如根治术后照射靶区范围的确定原则、术后放射治疗和化疗的顺序安排等。

  乳腺癌高危者的预防性治疗可用他莫昔芬(tamoxifen)或雷诺昔芬(raloxifene)预防,但预防的益处对于具体的个体来说相差悬殊,而且建议给予二磷酸盐做预防性处理,避免该类药物所致的骨丢失。乳腺癌术后是否应给予辅助治疗以及用何种药物或方案治疗与淋巴结状况密切相关。对淋巴结转移阴性的患者,依据复发风险分为两类,即最低风险和一般风险。对于内分泌肿瘤,最低风险是指肿瘤组织表达雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)并具有以下所有特征:病理检查肿瘤直径≤2cm,Ⅰ级,年龄≥35岁;一般风险是指ER和(或)PR表达至少有以下特征之一:病理检查肿瘤直径>2cm,或Ⅱ~Ⅲ级,或年龄<35岁。内分泌物无反应肿瘤一般风险是指无ER和PR表达。

  目前普遍采用的化疗方案是含蒽环类药物的AC(阿霉素+环磷酰胺)或CAF(环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶)以及CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)方案。但是,随着紫杉烷类和蒽环类化合物治疗乳腺癌的广泛应用,药物抵抗的发生率也在迅速上升。2003年国际乳腺癌会议上,乳腺癌的辅助治疗指南见表3-17-51。

  可手术乳腺癌的辅助全身治疗指南

  

  注:TAM:他莫昔芬;GnRH:促性腺激素释放激素;淋巴结阳性:指有淋巴结转移;淋巴结阴性:指未发现淋巴结转移

  他莫昔芬(TAM)是辅助治疗中应用最为广泛的内分泌药物。口服5年能显著提高患者的10年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。TAM能使乳腺癌的绝对复发率和死亡率下降,在淋巴结阳性患者分别降低15.2%和10.9%,而在淋巴结阴性患者分别降低14.9%和5.6%,并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。目前认为TAM的最佳给药时间是连用5年。研究结果显示,序贯性而不是同时给予CAF加TAM治疗能显著提高乳腺癌患者的DFS。有研究观察到,序贯、同时、单用TAM 8年,乳腺癌的DFS分别为67%、62% 和55%。

  芳香化酶抑制剂主要用于绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗。但可发生潮热、关节痛、阴道干燥、性交困难等不良反应。潮热者可用血清素再摄取抑制剂或加巴喷丁(gabapentin)治疗,但克服其他不良反应的治疗方法很少有效。如果患者不能耐受,应改用他莫昔芬治疗。近年来,新一代芳香化酶抑制剂如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑等进入临床试验,试验结果对TAM的地位提出了挑战。有学者认为对ER阳性、PR阴性的患者,阿那曲唑的疗效明显优于TAM。

  对绝经前激素受体阳性的高危复发病例,卵巢切除能提高生存率,因而使越来越多的患者选用药物性卵巢去势。常用药物是促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(戈舍瑞林)等,相对手术和化疗而言,其疗效较好且毒性较低。新合成的GnRH类似物folligen及GnRH-Ⅲ类似物有较好的抗乳腺癌作用。HER-2/neu过度表达见于20%~30%乳腺癌,HER-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药,预后差,应考虑使用含蒽环类药的联合化疗方案。目前已知HER-2是特异性治疗的最适应靶点之一。赫赛汀(曲妥珠单抗,trastuzumab)是抗HER-2细胞外域的特异性单抗。

  晚期乳腺癌常用治疗手段是内分泌治疗和化疗。内分泌治疗的效果与受体状态密切相关。ER与PR均阳性者有效率为60%~70%;ER或PR阳性为30%~40%;两者均阴性有效率小于10%。其疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。起效一般较慢,常要服药2~3个月后才能见到肿瘤缩小,因而,如果肿瘤无明显进展,有必要服药16周后再评价疗效。一般认为,联合用药的疗效并不优于单一用药。常用药物为:TAM、依西美坦、阿那曲唑和来曲唑等。目前认为依西美坦和非类固醇芳香化酶抑制剂安全、有效,是老年患者转移性乳腺癌辅助治疗中的一线药物。阿霉素、表柔比星、紫杉醇、长春瑞滨等对晚期乳腺癌也有效,一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。联合化疗作为晚期乳腺癌一线治疗的有效率为45%~80%。

  男性乳腺癌(male breast cancer)的主要危险因素是肥胖、乳腺癌家族史和慢性酒精性肝病。平均发病年龄在60岁左右,半数发生早期的淋巴转移,但几乎全部的雌激素受体反应阳性型,绝大部分为孕激素受体反应阳性,部分患者伴发其他肿瘤(如前列腺癌)。(莫朝晖谢艳红)

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  避孕(contraception)是一种不妨碍正常性生活与身体健康,而能根据夫妇的意愿暂时阻止受孕的科学方法。目前常用的女性避孕方法有安全期避孕法、药物避孕法及工具避孕法3种。

  女性青春期后每月定期排卵1次,卵子自卵巢排出可存活1~2天,精子在女性生殖道内存活时间较长,约48~72小时,因此在排卵前2~3天及排卵后1~2天之内有性生活,即可能受孕。一般认为排卵日的前5天、排卵期及排卵后4天共10天为易孕期。在此期间避免性生活,即安全期避孕。推算排卵日期的方法有:

  根据行经日期:排卵期一般在月经前(14±2)天;

  利用宫颈黏液稀稠性状的变化:排卵前或排卵期由于雌激素的作用,宫颈黏液排量增多,拉丝度大。

  基础体温:测量基础体温在体温上升3~4天之后一般不会妊娠。

  安全期避孕容易失败。由于排卵时间可因生活环境、精神因素以及健康状况而变化,以致影响效果;并且月经周期不规律者,不易掌握排卵期,不宜用此法。安全期避孕的失败率15%~25%。准确测量基础体温可降低失败率;近来提倡将宫颈黏液变化和体温改变结合起来观察,然而,即使如此,失败率仍约10%。

  避孕药物根据其给药途径可分为口服、注射、皮下埋植及阴道避孕药。按其药物性质,可分为甾体避孕药和非甾体避孕药两大类。甾体避孕药在作用上又有短效、长效或缓释系统的区别。多为雌、孕激素的复方制剂,雌激素成分以炔雌醇为主,孕激素成分则有不同,因而构成不同的配方与名称。有糖衣片、纸型片和滴丸剂型。

  

  现有的口服避孕药分为3代:第1代口服避孕药含炔诺酮及甲地孕酮;第2代为复方炔诺酮,含有的孕激素为左炔诺酮;第3代口服孕激素避孕药是不同类型的孕激素(去氧孕烯或孕二烯酮或肟炔诺酮)分别与不同剂量的雌激素进行配伍而得到的不同种类的新型口服避孕药,其共同特点是孕激素活性较强,而雄激素活性极弱。因其比第2代-孕激素具有更强的生物活性,同时避免了雄激素活性引起的不利影响。根据孕激素给药方式的不同,第3代口服孕激素避孕药又分为单相片(即周期中每日给予的孕激素剂量相同)及多相片(即模拟月经周期中孕激素水平的变化于月经周期不同时段给予不同的孕激素剂量,目前主要有双相片及3相片)。服用方法均为月经来潮后5天服用,每晚1片,连服22天。如果漏服,应在12小时之内补服1片。如连续漏服2片,在想起后应立即补服2片,第3片可按正常时间服用。但必须告诉妇女加用其他避孕方法,如漏服药后发生突破出血,通常表示不会受孕。如漏服3片以上,即应停用本周期药物,待出血或停7天后开始下一周期药片,并在此期间用其他避孕方法。常用口服避孕药的种类与用法见下表:

  常用口服避孕药的种类、组分及产地

  

  短效口服避孕药中,有专供夫妇探亲时应用的制剂,即速效口服避孕药,亦称“探亲药”(下表)。此药的优点是使用时间不受月经周期的限制,服药可以在月经周期的任何1天开始,且效果比较可靠。其主要作用是利用较大剂量的孕激素对子宫内膜及(或)下丘脑-垂体-卵巢轴的抑制作用,避免妊娠发生。

  常用探亲避孕药

  

  短效口服避孕药需要每天服用,容易发生遗忘或漏服,为方便使用,研制长效口服避孕药每月或每年1次服用。目前我国所肯定而推广使用的长效口服避孕药是复方18甲长效口服避孕药,有效率为95%~99%。

  但是,长效避孕针容易出现月经改变。长效避孕针总体上有两大类型:即复方雌-孕激素长效针剂和纯孕激素长效针剂。长效避孕注射剂避孕有效率高达99.6%以上。流产后可立即注射长效避孕注射剂。我国常用的长效避孕注射液有:①醋酸甲孕酮(depomedroxyprogesterone acetate,DMPA),含甲孕酮(methylhydroxyprogesterone)150mg,每3个月注射1次。②炔诺酮庚酸酯(norethisterone oenanthate,NET-EN),含庚炔诺酮(norethisterone oenanthate)200mg,每2 个月注射1次。③复方醋酸甲孕酮(Cyclofem),含甲孕酮25mg,环戊丙酸雌二醇(Cyclo Provera;estradiol cyclopentane propionate)5mg,每月注射1次。④复方庚炔诺酮(Mesigyna),含庚炔诺酮50mg,戊酸雌二醇5mg,每月注射1次。流产后立即注射长效避孕针的另一特点是即使有感染也能使用,但使用前要做好充分的咨询,如注射后可能出现月经改变(点滴出血或闭经等)。

  1次给药,药物缓慢释放而维持恒定的血药浓度。缓释系统作为避孕药的制剂,能使药物在体内的浓度维持在最低有效水平,避免一次性使用高剂量药物的不良反应,而且又能维持在较长时期发挥作用。缓释系统根据其使用途径的不同分为皮下埋植剂、阴道避孕环、释药宫内节育器、注射微囊及透皮贴剂5种类型。

  紧急避孕(emergency contraception,EC)指妇女在无保护的性生活或避孕措施失败后72小时内服用药物或5天内放置带铜的宫内节育器,以防止妊娠而采用的紧急避孕措施。

  主要有:①经典的紧急避孕法(Yuzpe法):无保护的性生活后72小时内给妇女服用大剂量的口服避孕药——100μg的炔雌醇和0.5mg的左旋甲基炔诺酮,12小时后重复1次。②复方雌孕激素(Preven):成分与Yuzpe法相同,但剂量有差别。副作用较Yuzpe法明显轻。每丸含炔雌醇0.25μg,左旋甲基炔诺酮0.05mg。妇女在无保护的性生活72小时内尽早服两丸,12小时后再服2丸。该药已被美国FDA批准用于避孕。③单纯孕激素(Plan B):已被美国FDA认证。每丸含左旋甲基炔诺酮0.75mg。在无保护的性生活后72小时内马上服1丸,12小时后重复1次。主要作用机制为影响卵泡生长及黄体发育。因不含雌激素,副作用较Yuzpe法少。④丹那唑(danazol):具有较强的孕激素样作用,主要是作用于子宫内膜,阻止受精卵着床。紧急避孕作用与雌孕激素复合剂一样有效。使用方法:无保护性性生活后72小时内口服400mg或600mg,12小时后再服用相同剂量。

  米非司酮(mifepristone)又称RU486,是炔诺酮的衍生物。通过结合孕激素受体和阻断孕激素与受体结合,干扰了妊娠建立的诸个过程。广泛用于抗早孕,对紧急避孕也有较好的效果。性交后越早使用,效果越好。

  在着床前内置也可用于紧急避孕。着床一般在排卵后5~7天,若妇女在排卵前3天发生无避孕措施性行为,事后最迟10天放置带铜宫内节育器(IUD)仍可避免妊娠。因一般情况下,无法准确预测排卵,因此一般建议性行为后5天内放置。IUD的紧急避孕效果比口服激素类药物好,可避免99%的妊娠,且可保留作持续避孕之用,最长可达10年。

  产后避孕是指分娩后6个月内;如果母乳喂养,则指整个哺乳期间的避孕。避孕手段包括宫内节育器(IUD)、单纯孕激素避孕制剂和哺乳闭经避孕法(the lactation amenorrhea method,LAM)等。产后30~70天及哺乳期4~8个月放置IUD都是安全、有效的。产后哺乳妇女可在分娩后6周开始服用或注射避孕药物;如不哺乳,则可在分娩后5天内服用。一般认为,产后6个月内,纯母乳喂养或几乎纯母乳喂养月经尚未恢复,妊娠的概率低于2%。但哺乳本身不能作为一种正式的计划生育措施,必须辅用其他的措施。妊娠<12周的自然或人工流产后应立即开始服用避孕药。在怀孕12~28周终止妊娠者,应晚1周再服用避孕药。

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  甾体避孕药适合于无绝对禁忌证的已婚育龄妇女,主要有两方面的作用:①中枢性抑制作用,通过干扰下丘脑、垂体系统抑制排卵;②通过对生殖器官,特别是卵巢、子宫或子宫内膜及宫颈的直接作用。各种类型的制剂由于其配伍的雌、孕激素成分、剂量和剂型不同,其作用的主要环节也有不同。

  存在下列情况时绝对禁用甾体避孕药:

  血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病、深部静脉炎或有静脉血栓栓塞史者;

  脑血管或心血管疾病;

  高血压,血压≥21.3/13.3kPa(160/100mmHg);

  已知或可疑乳腺癌者;

  已知或可疑雌激素依赖性肿瘤;

  良、恶性肝脏肿瘤;

  糖尿病伴肾或视网膜病变;

  肝硬化、肝功能损伤、病毒性肝炎活动期;

  妊娠和产后6周以内,或有原因不明的异常阴道出血,或精神病生活不能自理者。

  甾体避孕药的相对禁忌证是:

  高血压,血压<160/100mmHg,定期监测血压;

  糖尿病无并发血管性疾病,严密监测下使用;

  高脂血症者,应在监测下使用或选用对血脂影响较小的配方;

  胆道疾病,宜在严密观察下使用;

  有胆汁淤积史及妊娠期胆汁淤积史,预示服避孕药后可能增加胆汁淤积的危险性,宜慎用;

  宫颈上皮内瘤样病变(CIN),服药妇女应定期随诊;

  年龄≥40岁,服用复方避孕药可能增加心血管疾病危险性;

  年龄<35岁的吸烟者,服用避孕药宜加强监测;

  严重偏头痛,但无局灶性神经症状;

  服用利福平、巴比妥类抗癫痫药者,此类药属肝酶诱导剂,可降低避孕药效果。

  标准避孕剂量的黄体酮很少引起心脏并发症,不导致血栓形成。不同方案和配方的避孕效果各不相同。无法耐受的主要副作用是月经紊乱。诺普兰(Norplant)已退出市场。新型皮下植入装置依托孕烯(Implanon)是一种使用期3年的单棒状植入式避孕装置。依托孕烯(etonogestrel)是一种避孕棒,可缓慢释放第三代黄体酮。小心取出时不需要抗生素预防感染。

  混合性激素避孕药同时含有雌激素和黄体酮,具有很强的避孕效果,包括皮肤贴剂、口服药、阴道环(NuvaRing)注射用混悬液。与口服避孕药比较,NuvaRing和Implanton的潜在优势是血浆浓度较低,风险更小。需要关注的是血栓形成和该类药物与华法林的相互作用,适合于已经发生过血栓性事件或需要抗凝治疗的人工机械瓣术后妇女。以下情况同样具有风险:吸烟、偏头痛、糖尿病、高血压或肥胖。右向左分流存在反常栓塞可能。

  炔雌醇(ethinyl estradiol,Loestrin)是雌激素含量最低的口服避孕药(每片炔雌醇含20μg)。年避孕失败率1.5%~2%。与雌激素含量更高的其他避孕药相比,忘记服用该药所引起的避孕失败率更高一些。如果按时服药的话,Loestrin导致血栓形成的可能性小,避孕失败率低。但可发生类早孕反应、阴道出血、体重增加、食欲亢进、痤疮、色素增加和黄褐斑、月经过少或闭经。

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  非甾体避孕药抗早孕

  如卡孕栓可引起黄体退化溶解、子宫内膜脱落及撤退性出血,故可用于每月1次或事后的避孕。PGE2的衍生物如硫前列酮(sulprostone)以及可口服的米索前列醇(misoprostol)为较好的抗早孕药,其抗生育的作用强,对子宫平滑肌的选择性高,代谢稳定,可引起较明显的子宫收缩以达到流产目的,广泛用于抗早孕。

  免疫避孕有待进一步改善

  在女性生殖系统,有很多抗原靶点,使免疫避孕成为可能,已开发了免疫避孕疫苗,它们可人为干扰正常健康机体的生殖生理过程。避孕疫苗的抗原研究主要集中在3类靶抗原上,即激素抗原(LHRH/GnRH、HCG和FSH)、透明带抗原和精子抗原。HCG疫苗是第1个已进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的疫苗,其特异性的抗hCGβ亚基抗体能阻断hCGβ亚基的生物学作用而终止妊娠,目前主要是增加其免疫活性和安全性。避孕疫苗仍处于发展的初期阶段,免疫效果与临床要求尚有较大差距。针对多种抗原的结合抗原疫苗最终可能是唯一能够保证具有完全抗生育作用的疫苗。

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  阴道用的泡沫剂、膏剂、栓剂和海绵含有杀精子剂,通常是壬苯聚醇9(nonoxynol 9),精子与其接触后可失去活动力或被杀死。上述物质应在每次性交前放入。它们也是阻碍精子进入宫颈内的一道屏障。各种制剂的效果都差不多。随着妇女增龄,它们的效果也显著增加。对于>30岁的妇女,其功效与宫内节育器相似。避孕药物海绵含有相同的杀精子剂,其优点在于功效可维持24小时,避孕失败率与使用阴道隔膜者相似。含有壬苯聚醇9的杀精剂还可预防性传播疾病,如奈瑟淋球菌、白色念珠菌、滴虫性阴道炎及HIV病毒等的感染。

  阴道隔膜是一种将阴道与子宫颈隔开的屏障,隔膜直径为50~105mm,放入阴道顶端,盖住子宫颈口,可阻止精子进入宫颈内。同时还要用避孕药膏保证隔膜在恢复过程中,一旦脱落仍有避孕效果。性交前可将其放入,一般于性交后8~12小时后取出,每次性交前加用杀精子剂以提高避孕效果。妊娠率约为3%,总的失败率约14%。凡有盆底损伤性疾病,如膀胱膨出、直肠膨出、子宫脱垂或阴道过紧、阴道炎、重度子宫颈糜烂者,均不宜使用阴道隔膜。

  宫颈帽是一小帽样隔膜盖住子宫颈口,像被吸在宫颈上一样,提供一种有效的屏障阻挡精子。由于宫颈的大小和长短,人各不同,因此很难选择合适的子宫颈帽长时间应用,此外,它还对子宫颈产生压迫,妨碍其分泌物的流出,而且性交动作易致脱落。目前已极少应用。

  宫内节育器(intrauterine device,IUD或IUCD)是一种最常用的可逆的避孕方法,大多由不锈钢或塑料物质合制而成,通过宫颈管被植入宫腔内,其形状与大小不同,避孕效果各异,为增强避孕的作用,目前已有在塑料内加入长效孕激素或在避孕器上栓上铜丝。此外,为便于取出避孕器而在避孕器上系以尼龙丝,或在塑料避孕器内掺入钡剂,以便X线透视检查。尽管约5%带器妊娠妇女为宫外孕,但宫内节育器可使宫外孕发生危险降低50%或更多。应用者希望再生育而取出节育器后,在1个月内受孕者约占1/3,在6个月内受孕者约占3/4,在1年内受孕者约占9/10。由此可见节育器对生殖功能并无不可逆的影响。长期研究表明宫内节育器不会引起子宫内膜腺癌或宫颈癌。

  腹腔镜下绝育术是将二氧化碳充入腹腔,并间歇性取头低位,辅以呼吸机正压通气以减少心输出量。尽管如此,Fontan术后单心室串联循环或肺动脉高压妇女对该手术的耐受性也很差。存在右向左分流的患者有发生空气栓塞风险。采用腰麻-硬膜外联合麻醉,技术精湛的外科医师可以安全地施行小切口剖腹手术。Essure金属植入体是一种以支架技术为基础的新型绝育产品,可在镇静剂和局麻下,经宫腔镜将其植入输卵管内。(莫朝晖 谢艳红)

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  绒毛膜促性腺激素(绒促性素,HCG)在内科、内分泌和妇产科临床上有广泛的用途。绒毛膜促性腺激素是胎盘滋养层细胞分泌的一种促性腺激素,其生化和功能类似于LH。对女性,可促进卵泡成熟及排卵,妊娠期维持黄体发育;对男性,能促进睾丸的曲细精管功能及Leydig细胞的活动,使产生雄激素,促使性器官和副性征发育、成熟,使睾丸下降,促进精子产生。该药是从早孕妇女尿液中提取的,每安瓿含500U、1000U、2000U、3000U、5000U,供肌注或皮下注射。

  主要有:①绒毛膜促性腺激素兴奋试验用于确定睾丸的功能,如注射绒毛膜促性腺激素后,外周血中睾酮逐步上升,提示睾丸有功能。由于下丘脑或垂体原因,垂体促性腺激素缺乏,导致睾丸曲细精管处于不发育状态,Leydig细胞处于不分泌状态,可予绒毛膜促性腺激素治疗。②对先天性促性腺功能低下型类无睾症患者,绒毛膜促性腺激素 1500~2000U肌注,每天1次,促进男性性征发育;③绒毛膜促性腺激素 1500U+HMG 75U,每周肌注3次,诱导精子生成,一般要连续注射1年以上才可能使患者获得适当的生育能力。

  主要有:①绒毛膜促性腺激素常与氯米芬(克罗米酚)、人绝经期促性腺激素(HMG)、促性腺激素释放素(GnRH)等联合用于诱发排卵或起促排卵及维持黄体功能的作用。也可单独使用绒毛膜促性腺激素促排卵。对于轻度垂体功能低下患者从月经周期的第10~12天起,肌注1000~2000U/d,共5天。②绒毛膜促性腺激素促进黄体发育,增进黄体功能,适用于黄体功能不健全和萎缩不全者。于周期第16天起,绒毛膜促性腺激素500~1000U,肌注,隔日1次,连用5~6次。③先兆流产者常用孕酮治疗,可配伍绒毛膜促性腺激素疗法,以促进孕酮合成。④在婴幼儿手术前,用绒毛膜促性腺激素治疗,可减轻尿道下裂和痛性勃起的严重性,简化外科手术,可获得更好的手术效果。⑤治疗隐睾症。

  生殖系统有炎症疾病、先天性或手术后无性腺者以及激素依赖型肿瘤者禁用。

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  雌激素分为天然与人工合成的两种。人工合成的雌激素又分为类固醇及非类固醇两种化合物,它们的生物学性质相似,但代谢则各异,可产生同样的治疗效果。雌激素的制剂、种类繁多,在此介绍临床常用的。

  天然雌激素包括雌二醇(E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)和妊马雌酮(结合雌激素)等。在体内只有少部分(4%~5%)游离的天然雌激素具有生物活性。其广泛分布于身体组织中,以脂肪组织中的含量较高。

  主要有:①17β-雌二醇(17β-estradiol):是天然雌激素中生物活性最强的,但作用时间短,因口服后被破坏,具有经皮应用的贴剂及胶剂。②苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate):是17β-雌二醇的衍生物,为油剂,供肌内注射用,作用时间2~5天,每3天肌注1次,用量为1mg。③戊酸雌二醇(estradiol valerate):亦为17β-雌二醇的衍生物,长效、高效,每3周肌注1次,用量每次5mg,配伍乙酸孕酮作为避孕针。片剂为2mg,作用持续1天。④环戊烷丙酸雌二醇(17β-estradiol cypionate):长效、高效。开始每周1次,每次1~5mg,连用2~3周,维持量为每3~4周2~5mg。环戊烷丙酸雌二醇5mg配伍甲地孕酮25mg制成长效避孕针(复方甲地孕酮避孕针)。⑤雌二醇凝胶制剂:商品名爱斯妥,外涂于双臂、前臂和肩部等处,勿涂于乳房、外阴,1.25~2.25g/d,早晚各1次。

  结合雌激素(conjugated estrogen)是从孕马尿中提取的天然雌激素,主要成分为硫酸雌酮钠,商品名Premarin(倍美力),每片0.625mg,0.625~3.75mg/d,针剂可供静脉/肌注,冷霜可外敷。倍美力阴道用软膏,用于因雌激素不足而引起的阴道和尿道黏膜干燥等有关组织的病变。

  是雌二醇和雌酮的代谢产物,活性弱,容易从尿液中排出。

  天然雌激素口服通过肝脏代谢,经肌内注射迅速代谢,故相对无效。合成雌激素可改变化学结构,但又不失其雌激素的生物活性,从而改进其吸收和减缓其灭活过程。

  炔雌醇(estradiol ethinyl)或乙炔雌二醇是合成雌激素中生物活性最强的一种,活性为己烯雌酚的10~20倍,由于它在循环中缓慢消除,故较雌二醇的活性延长。与雌二醇不同,炔雌醇有相当量从粪便排出(40%)。

  炔雌醇三甲醚(ethinyl estradiol-3-methyl ether,EE-3-ME)在体内约54%在肝脏脱甲基变成炔雌醇起作用。活性为EE的30%~50%,每片50μg。内膜作用稳定,不易发生突破性流血。

  炔雌酸环戊醚(炔雌醚,ethinyl estradiol 3-cyclopentyl ether,EE-3-CPE)在脂肪组织中有高亲和力,以不改变其化学形式贮存于脂肪组织中日后缓慢释出。不贮存的部分迅速代谢,主要形成炔雌醇而起作用,每天0.3mg,作用持续5~7天。

  为合成的长效雌激素,是雌三醇的衍生物,活性弱,容易从尿液中排出。适用于围绝经期及绝经后期妇女的雌激素替代治疗,片剂每片1~5mg,针剂每安瓿10mg,外用0.01%混悬液。商品名维尼安,用法:每次2mg,1 次/2周,或每次5mg,1次/月。

  己烯雌酚(diethylstilbestrol)又称乙菧酚,具有较强的雌激素活性,在体内代谢较慢,半衰期较雌二醇长。大剂量长期应用可引起恶心、呕吐、水肿、头痛、内膜增生、乳胀和肝肾损害,孕妇禁用。有片剂、针剂、软膏及栓剂。片剂常用量为每次0.25~1.0mg,每天1次,大剂量可用每次1~2mg,每天3次。

  氯烯雌酚(chlorotrianisene tace,TACE)从己烯雌酚演变而成,具有弱的雌激素性质,但可代谢成更具活性的化合物,贮存于脂肪组织中,通过缓慢释放而延长其效应。

  包括乙烷雌酚(hexoestrol)、丙酸己烯雌酚(diethylstilbestrol dipropionate)和二丙乙烷雌酚(hexoestrol dipropionate)等。

  雌激素主要用于妇科疾病的治疗和避孕,也用于低促性腺激素妇女胚胎移植。临床上一般以较低的有效剂量为宜。多采用周期服药法。对更年期及绝经期妇女,应详细检查乳腺、盆腔、子宫颈刮片,必要时子宫内膜活检以排除病灶存在。对保存有子宫者,于服雌激素周期最后7~10天宜加用孕激素制剂,以对抗雌激素对子宫内膜的刺激增生作用。对已有乳腺癌史、肝病、肾功能不全、偏头痛、严重高血压、高血脂及有血栓性栓塞者,应避免应用。治疗用药通常为口服,也可肌内注射、静脉注射及阴道、鼻道外贴等途径给药,具体应用如下:

  因性激素水平低下而原发闭经的少女,可用外源性雌激素以刺激性发育及预防骨质疏松症。常采用周期性给药。给予相当于0.6~1.25mg/d结合雌激素3周,停药1周,可足以刺激第二性征发育,一般治疗6个月后待乳腺发育良好,可调整剂量。每周期于雌激素治疗末后的7~10天加用孕激素制剂,如甲羟孕酮(安宫黄体酮)5~10mg,停药可出现月经。继发性闭经妇女若雌激素撤退试验阳性,提示体内雌激素水平不足,可于撤药后的第5~15天,周期性给妊马雌酮(结合雌激素)0.625mg/d,连续3个周期,停药3周期。借以刺激垂体促性腺激素分泌,使卵泡发育和产生激素,部分患者可获排卵和妊娠。

  雌激素不足是绝经前后心理、器官功能失调的基本病因,绝经过渡期及绝经后雌激素替代治疗的目的在于控制血管舒缩症状,如轰热、潮红、自汗等;防治老年性阴道炎和骨质疏松症;缓解精神、神经症状。临床实践、基础研究和流行病学研究已证明雌激素是一个健康妇女不可缺少的内分泌激素,但对每个个体应充分考虑其适应证、禁忌证及其他各种情况,权衡利弊作出选择及制订个体化治疗方案。

  常与孕激素合用,用于止血、调经、控制经量和配合促排卵等。如长期出血,内膜广泛坏死脱落,则需用雌激素以促使内膜生长,同时刺激内膜的孕激素受体生成,增加其对外源性孕激素的反应。青春期功血者,大剂量雌激素快速促进内膜增生,修复创面而止血,因不良反应大较少用,多用大剂量孕激素止血,在止血基础上,雌-孕激素周期疗法,促使子宫内膜周期发育和脱落,改善HPO轴反馈功能,停药后可出现反跳排卵和重建规律月经。

  持续小剂量雌激素或排卵前1次大剂量雌激素都有促排卵作用,但须注意持续用药者雌激素不能达到负反馈抑制下丘脑-垂体的剂量。小剂量雌激素主要作用于卵巢局部,使卵泡发育、生长、成熟、分泌大量雌激素正反馈作用于下丘脑-垂体,引起LH的促排卵。这种方法对高促性腺激素性卵巢早衰而卵巢内可有卵泡存在者最好,一方面它可打断高促性腺激素恶性循环,以使卵巢恢复对促性腺激素的敏感性,此作用需较大剂量,间断用雌激素完成;另一方面又持续用小剂量雌激素以作用于卵巢局部增加FSH受体系统含量和功能。用雌、孕激素联合或序贯法也可有排卵。

  少女在到生长高峰高度前,若给予雌激素,可使骨骺提早闭合,从而最终降低其身高。有报道每日用妊马雌酮(结合雌激素)2.5~20mg或相当量的其他雌激素制剂可获得疗效,治疗宜于骨龄约近11岁时开始,以保证确定身高的反应,至骨龄达15~16岁时停止治疗。

  不孕妇女在预期排卵时子宫颈黏液稀少及性质不良,应用外源性雌激素可改善其小分子量物质、pH、电解质及蛋白的浓度,使黏液分泌增多、透明及呈羊齿状结晶现象,成丝状使精子易于穿透。可于月经周期卵泡中~晚期(即周期第8~14天),用妊马雌酮(结合雌激素)0.3~0.625mg/d或其他相当量的雌激素。于排卵后停药至为重要,以减少妊娠时对胚胎致畸的危险性。用量超过0.625mg/ d可使排卵延迟。

  大剂量雌激素抑制PRL合成和分泌。用于产后未下奶前抑乳,口服己烯雌酚每次5mg,每天2~3次,连服3天,或肌注雌二醇4~8mg/d,共5天。已下奶或欲停止哺乳者则推荐应用溴隐亭疗法2.5~5.0mg/d,共10天。可配合芒硝、炒麦芽冲服。

  可用阴道制剂,应用0.1%~0.25%己烯雌酚(乙菧酚)、鱼肝油抗生素软膏或冷霜,以促进上皮角化或糖原形成,改变局部抵抗力,防治感染。

  雌激素替代治疗在无禁忌证的情况下,是绝经后骨质疏松症的首选治疗,特别是在绝经后前5年,可预防骨质疏松相关骨折的发生。

  女性偏头痛中约50%~60%与月经有关。流行病学研究、病理生理研究及临床资料都显示雌激素与偏头痛有关。雌激素似乎能急性缓解和预防头痛发作,但需要进一步的深入研究和循证医学的证据。

  大剂量雌激素可达到避孕目的,各种类型雌激素及其各种剂量,只要摄入相当于每天1mg己烯雌酚作用强度或大于此作用强度的剂量,并持续一定时间便可触发对下丘脑-垂体的负反馈机制,使FSH、LH合成和分泌减少,抑制排卵。常用药为己烯雌酚、炔雌醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇等。常与孕激素合用制成避孕药。

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  孕激素使子宫内膜由增殖期转为分泌期,但在无雌激素作用的情况下,它对子宫无任何作用;孕酮还有促进乳腺腺泡发育的作用;使子宫口闭合,黏液变稠减少,使精子不易穿透;抑制排卵。

  孕激素制剂分为孕酮和17α-羟孕酮衍生物、19-去甲基睾酮衍生物,主要包括:①黄体酮(孕酮,progesterone):系天然孕激素制剂,每支10~20mg,肌注;微粒胶囊100mg/粒。②甲羟孕酮(甲孕酮,安宫黄体酮,普维拉,medroxyprogesterone acetate,Provera)针剂:每支100~150mg,片剂,每片2~20mg。③己酸孕酮(progesterone caproate):为长效孕激素,作用较孕酮强2倍,起效慢,但作用持续较长时间(7~14天),出现最大作用时间需36小时,剂量250mg/d,分1~2次肌注;宫内节育器(IUD)缓释系统(65μg/ d)避孕1年。④甲地孕酮(megestrol acetate,妇宁片):抑制促性腺激素的作用较甲羟孕酮强,甲地孕酮1mg配伍炔雌醇0.035mg,即为口服避孕药2号。1次口服能改变宫颈黏液的理化性质,故可作为探亲避孕药。除片剂外,还有针剂,每支100~150mg,肌注。避孕针:甲地孕酮25mg+环戊烷丙酸雌二醇5mg每月1次。硅胶阴道环缓释系统200mg。⑤氯地孕酮(chlormadinone acetate):对下丘脑及垂体的负反馈作用较强,用于治疗性早熟,有良好的避孕作用,治疗剂量为4~8mg/ d,维持量2mg/d。⑥反式甾孕酮(clidrogesrerone):仅具孕酮作用,无对垂体-下丘脑轴抑制作用,无致热作用和雄激素同化作用,用于调经和痛经治疗。

  炔诺酮

  炔诺酮(norethindrone,Norlutin)是最常用的口服孕激素。具有孕激素活性、弱雄激素作用和雌激素作用。有0.625mg、2.5mg及5mg片剂。炔诺酮0.625mg配伍炔雌醇0.035mg,则为口服避孕药1号。

  炔诺孕酮

  炔诺孕酮(18-甲基炔诺酮,18-methylnorethisterone)作用较炔诺酮强80倍,常用作避孕药,其制剂有:

  短效避孕药,18-甲炔诺酮0.3mg配伍炔雌醇0.03mg/d,共22天;

  长效避孕药,18-甲炔诺酮12mg配伍炔雌醚3mg/ d;

  探亲避孕药,每次3mg,房事前后3~5天;

  Norplant皮下埋植缓释系统,6号缓释系统,内含36mg干燥结晶左旋18-甲炔诺酮(levonorgestrel,LNG)。

  异炔诺酮(norethynodrel)9.85mg加EE-3-ME 0.15mg作为避孕药。

  去氧炔诺酮(lynestrenol,orgametril)2.5mg配伍EE-3-ME 0.075mg避孕药。

  奎孕酮(醋炔醚quingestanol acetate)作为事后避孕药和长、短效避孕药。

  庚炔诺酮(norethisterone enanthate)为长效孕激素,庚炔诺酮80mg配伍戊酸雌二醇5mg/d,长效避孕针。诺孕酯(高诺酮肟,norgestimate)为新的强效孕激素。

  地索高诺酮(desogestrel,DSG)与LNG类似,是第3代-孕酮中一个获得广泛临床应用的药物,其药理作用的发挥是由于活性代谢产物3-酮基-地索高诺酮(3-K-DSG)。大量临床研究表明DSG是一种高效且具有避孕作用的孕激素,有高度选择性,对人体生理及代谢影响小,副作用少。DSG150μg/EE 30μg已成为西欧国家常用的一种避孕药。

  环丙孕酮(塞普隆cyproterone acetate,CPA)属17α-羟基孕酮的衍生物,CPA肌注的孕激素活性为孕酮的250倍,口服则为孕酮活性的1000倍。若20~30mg/d口服,可促进增生子宫内膜分泌。

  为人工合成的孕酮受体调节剂,现作为终止妊娠的常用药物。

  即所谓孕激素撤退试验,目的在于检查子宫内膜的功能反应,以及闭经病因的鉴别。

  性激素治疗的原理是大剂量孕激素负反馈抑制下丘脑-垂体组织性腺激素分泌,抑制性腺过早发育,防止骨骺过早闭合。用于治疗真性早熟,甲羟孕酮(安宫黄体酮)6~10mg/d口服,并监测阴道细胞学和性征变化,并适当调整剂量,以选择致月经停闭、乳房萎缩和阴道细胞学雌激素轻度低落之最小剂量为维持量至12岁,以使其身高、骨龄达同龄儿时停药。无效时,应寻找其原因或应用GnRH治疗。

  给予孕激素可促使间质蜕膜化,内膜呈分泌期改变,停药后内膜同步脱落而止血。大量出血时,可采用大剂量炔诺酮或甲羟孕酮(安宫黄体酮)止血或黄体酮肌注。少量出血淋漓不断者,用黄体酮20mg,每日肌注1次,连用5天。停药后,产生撤退性出血,随后用人工周期调经治疗,遇患者长期出血,子宫内膜耗尽,则常需先用雌激素后再加用孕激素方可奏效。

  可用黄体酮(孕酮)治疗。20mg肌注,每天1次,连用5~7天。

  可于黄体中期(基础体温上升7天),肌注黄体酮10~20mg,5~7天停药后,产生撤退性出血,使内膜得以正常剥脱。

  适用于先兆流产及习惯性流产患者。治疗前应排除胚胎和染色体异常者,常用黄体酮10~20mg/d,肌注,一般用到出血停止后7天为止,可配合HCG治疗。人工合成的孕激素,尤其是19-去甲睾酮衍生物不用于保胎治疗,以避免导致胎儿性分化异常。

  原理是以大剂量孕激素抑制促性腺激素的分泌,从而抑制排卵及性激素产生,亦直接作用于子宫内膜,使之发生萎缩。用异炔诺酮、炔诺酮或甲羟孕酮等作周期性治疗,从月经周期第6~25天,每日口服上述一种药物5~10mg,也可用大剂量合成孕激素3~10个月造成假孕状态,使异位的内膜组织产生脱膜反应,最后吸收消失。

  以去除病因为主,性激素和抗雄激素治疗为辅。常用口服避孕药或孕酮治疗,抑制LH分泌,继而减少雄激素生成,雌激素增加SHBG合成,孕激素加速睾酮代谢清除率。醋酸塞普隆(环丙孕酮醋酸酯)在靶细胞受体水平直接对抗双氢睾酮作用。

  作为子宫内膜癌和乳腺癌手术、化疗和放疗的辅助治疗,适用于盆腔外肺转移者,尤其对分化程度较高,雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性的病例可缓解病情,阻遏肿瘤生长。临床上,应用高效、长效合成孕激素针剂,如己酸孕酮、甲地孕酮主观缓解率70%,客观缓解率35%,亦可配伍他莫昔芬治疗。

  如患者愿意控制生育则口服避孕片(复方炔诺酮或复方甲地孕酮等),其为治疗原发性痛经的首选药物。应用口服避孕药物90%以上症状可获得缓解,可能由于内膜生长受到抑制、月经量减少、前列腺素降到正常水平以下导致子宫活性减弱。

  孕激素是主要的避孕药。除与雌激制成口服避孕药外,单独孕激素也常用于避孕,如18-甲基炔诺酮、甲地孕酮。长期使用孕激素可致子宫出血、抑郁、水潴留及体重增加;长效孕激素可致长期闭经;有肝肾疾病者慎用。

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  选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是一类非甾体化合物,能与ER结合,依据靶组织和激素内环境的不同,它们表现为雌激素激动剂和(或)雌激素拮抗剂,根据化学结构分为五大类:①三苯乙烯类化合物;②苯并噻吩类化合物;③萘类化合物;④苯并吡喃类化合物;⑤其他类化合物。

  他莫昔芬:是第1代SERMs的代表化合物。用于治疗ER阳性的进展期乳腺癌,目前仍是乳腺癌的辅助治疗药物。他莫昔芬对ER的选择性调节作用表现为:对乳腺组织为ER拮抗剂,而对骨组织、心血管系统和子宫表现为ER激动剂。

  托瑞米芬:托瑞米芬(toremifene)与他莫昔芬临床疗效及不良反应相似,不同之处是托瑞米芬可升高高密度脂蛋白,对骨组织的雌激素样作用不及他莫昔芬。

  他莫昔芬衍生物:有米普昔芬和艾多昔芬。米普昔芬用于治疗与ER有关的乳腺癌;艾多昔芬为绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗药物。副作用与剂量有关,表现为潮热、白带异常、子宫内膜增厚。

  雷诺昔芬(raloxifene hydrochloride,商品名是易维特)是第二代SERMs,常用于防治绝经后骨质疏松症、高血脂、更年期综合征和预防乳腺癌等,且不增加子宫内膜癌的危险。常见不良反应有面部潮红和下肢肌肉疼痛性痉挛,其严重不良反应为静脉血栓栓塞。对绝经后妇女的情绪及认知功能无显著影响。建议口服剂量为60mg/d。arzoxifene hydrochloride (Ly-32639)等对子宫内膜的拮抗作用与雷诺昔芬相似,正在进行临床试验研究。

  萘类化合物(naphthalenes)CP-336156是第3代SERMs化合物,用于治疗绝经后妇女骨质疏松、动脉粥样硬化和与ER相关的乳腺癌。正处于Ⅲ期临床研究阶段。苯并吡喃类化合物(benzopyrans)EM-800为二氢苯并吡喃类的前体药物,其活性代谢产物为EM-652,对乳腺组织显示ER拮抗剂作用与雷诺昔芬相似,能有效抑制乳腺癌细胞的生长,同时它可阻断ER的AF-1及AF-2的活性。可用于治疗耐他莫昔芬的晚期乳腺癌。(莫朝晖)

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  虽然内分泌腺肿瘤的发病机制未明,但与其他组织器官的肿瘤有许多不同之处。本节主要介绍遗传性内分泌腺肿瘤的遗传病因和临床特点。

  一般来说,内分泌腺肿瘤有如下特点:①多为良性腺瘤。②腺瘤可分为激素分泌性(功能性)和非激素分泌性(无功能性)两类,其发病机制也有所不同。③激素分泌性肿瘤与该腺体的促激素和靶激素的水平及敏感性有一定的依赖关系,靶激素的负反馈抑制作用减弱时易诱发肿瘤,如TSH促进甲状腺癌的生长。④激素分泌细胞表达的激素受体功能异常或靶激素不敏感通过负反馈机制促进促激素分泌细胞增生甚至形成腺瘤;而激素过敏感综合征可通过受体及受体后信号转导途径中的一些促细胞分泌增殖因子促进细胞的生长,在一定条件下形成克隆性扩张与肿瘤(下图)。⑤许多癌基因和抑癌基因的表达都是通过小G蛋白系统作用于细胞,小G蛋白家族的功能与内分泌肿瘤的关系密切。⑥细胞往往可表达多种激素受体、细胞因子受体、生长因子受体或改变原来的细胞表型特征,利用这一特点可用核素标记的配体(或药物)对肿瘤进行定位、定量诊断或进行导向性化学药物治疗。⑦根据激素分泌细胞的表型特征和对激素依赖的程度与性质,可用激素受体的拮抗剂或激动剂治疗。

  

  肿瘤体细胞突变与克隆扩张

  注:肿瘤来源于单个体细胞的突变,使生长潜能增强和生命期限延长,并在形成克隆后,具有浸润和转移能力,突变细胞增生,分化生长潜能进一步增加,出现第2次细胞突变,其增殖超过第1次突变的细胞。一般在肿瘤细胞完全转型后,已出现4~5次突变

  cAMP信号相关分子是指与cAMP信号通路相关的所有分子。在一些激素分泌细胞中,激活cAMP导致细胞增生(如GH细胞,甲状腺细胞等)。例如,TSH受体的活化性突变可自主激活腺苷环化酶,促进cAMP生成,导致甲状腺自主功能性腺瘤。Carney复合症(carney complex)为一种常染色体显性遗传性疾病,患者可发生多种内分泌腺肿瘤(GH瘤、甲状腺癌、睾丸Sertoli细胞瘤、肾上腺结节等),并与Gsα的突变无关,致病基因位点可能在2p16和17q22-24。此区含有编码cAMP依赖性蛋白激酶1A亚基(PKAR1A)基因,该基因的杂合子突变可导致Carney复合症,突变的主要类型为1至数个碱基缺失引起的框架移动,终止密码子提前出现,编码的蛋白质被截短,丢失cAMP的结合位点。

  蛋白激酶A(PKA)由2个调节亚基和2个催化亚基组成异四聚体,调节亚基由4个基因(R1A、R1B、R2A、R2B)编码。当cAMP与调节亚基结合后,催化亚基被离解、激活,可进一步使丝氨酸和苏氨酸磷酸化,进入核内后调节靶基因表达。正常情况下,PKAR1A抑制PKA活性;PKAR1A突变后,PKA活性增强,cAMP信号通路被激活,导致肿瘤的发生。

  前IGF-1原(prepro-IGF-1)基因含6个外显子,定位于12号染色体。循环血中的IGF-1主要来源于肝脏,受GH调节。在其他组织中,IGF的生成还受雌激素(子宫)、促性腺激素(性腺)、TSH(甲状腺)以及发育与营养状况的调节。前IGF-2原基因含9个外显子(11号染色体,但1~6号外显子不编码)和4个启动子。IGF-2主要在胎儿期表达。IGF-2受体不含内源性酪氨酸激酶活性,IGF-2受体与配体结合,将配体转运至脂质体。而IGF-2与其受体结合可激发GPP-结合蛋白(Gi2),使细胞外Ca2+进入细胞内。IGF-2基因的表达具有等位基因特异性特点(印迹基因,imprinted gene),Wilm肿瘤、前列腺癌和卵巢癌肿瘤缺失IGF-2基因印迹,导致肿瘤的生成。

  IGF-1受体基因无TATA盒和CAAT盒基序。5′端的非翻译区富含Gc和Sp1序列(Sp1激活IGF1受体基因转录),对受体的调节有重要影响,bFGF增加其表达,p53抑制IGF-1受体基因启动子活性,p53突变使IGF-1受体基因激活,肿瘤的IGF-1受体高表达可增强肿瘤对IGF-1的反应性。

  外源性TSH促进甲状腺合成IGF-1、甲状腺癌组织合成IGF-1增多,而增多的IGF-1有促癌作用。癌组织表达IGF-1受体和IGF-2受体,单独加入IGF-1,使甲状腺滤泡细胞株(FRTL5)的有丝分裂提高9倍,同时加入IGF-1和TSH后,有丝分裂提高30倍。胰岛素受体(IR)基因第11号外显子的剪接变异产生IR-A和IR-B两种异构体。正常情况下,IR-A主要在胚胎组织和肿瘤细胞中表达,IR-A主要与IGF-2结合,甲状腺癌中的IR-A呈高表达,而且甲状腺癌细胞又过度表达IGF-2,构成肿瘤细胞内的促生长调节正反馈环,这可能是甲状腺恶性肿瘤的病因之一。

  曾报道非雌激素依赖性细胞(MDA231 和Hs578T)较雌激素依赖性乳腺癌分泌更多IGF-1,但以后的多数研究未能证实乳腺癌细胞和正常乳腺细胞能表达IGF-1。一般仅乳腺的基质细胞表达少量的IGF-1和IGF-2,但多种乳腺癌可表达IGF-1及IGF-2受体,雌激素依赖性者的表达量高于非雌激素依赖者,而且与孕激素受体和PRL受体密度相关。IGF-1和IGF-2促进癌细胞DNA合成(均以IGF-1受体为介导)。乳腺癌患者血清IGF-1水平升高,而且对他莫昔芬、兰乐肽及其他生长抑素类似物(如RC-160)的反应很差或无反应,而IGF结合蛋白(IGFBP)或干扰IGFBP合成与作用的措施可望成为乳腺癌生物治疗的一种方法。

  外源性IGF-1促进卵巢癌生长。用反义寡脱氧核苷酸可抑制IGF-1受体mRNA表达,IGF-1合成减少。

  前列腺癌表达IGF-1和IGF-2受体,IGF-1是前列腺细胞和前列腺癌细胞的有丝分裂

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  家族遗传性垂体瘤与基因突变相关,其中一半的家族性垂体瘤属于1型多发性内分泌腺肿瘤(MEN-1)和Carney复合症的一部分;其他类型的家族性垂体瘤统称为家族性单一性垂体瘤(FIPA)。McCune-Albright 综合征、多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney复合症、家族性GH瘤和家族性PRL瘤的病因已经基本明确,分别与Gsα、menin、1型α亚基蛋白激酶A(PRKAR1A)、AIP和p27(CDKN1B)基因突变有关。GH瘤和Carney复合症的发病与GNAS1种系突变的相关,而散发性垂体瘤编码的PRKAR1A活性增强。

  垂体瘤起源于多潜能干细胞的单克隆突变,因而与一般肿瘤的病因有许多相同之处。gsp、ras、rho、rab、Arf、Sar和Ran均为小G蛋白家族成员,而许多原癌基因或抑癌基因本身,或它们的调节基因与信号转导途径与小G蛋白家族有关,因而凡与这些基因异常有关的疾病均属于G蛋白病的范畴。小G蛋白家族的表达异常与许多内分泌代谢疾病有关,尤其与内分泌腺肿瘤有关。近年来,对垂体瘤的病因有了深入了解,开始是单个细胞获得转型功能,然后在促肿瘤生长因子的作用下,出现克隆性扩展和肿瘤的浸润能力。多数垂体瘤为散发性,可能主要与垂体瘤转型基因(pituitary tumour transforming gene,PTTG,securin)相关;少数为遗传性综合征(McCune-Albright综合征、NEN-1、Carney复合症、MEN4)的表现之一。遗传性综合征伴发垂体瘤时,常与一些肿瘤相关基因(GNAS、NEN-1、PRKAR1A、CDKN1B和AIP等)突变或基因的启动子过多甲基化有关。肿瘤细胞的Raf/ MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR途径过度活跃,其共同原因是酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)的不适当活化。

  

  MENX是首先在大鼠中发现的自发性多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia,MEN)综合征。这种大鼠出现自发性的MEN克隆的表型与人类的NEN-1和NEN-2类似,其病因为Cdkn1b基因种系(胚系,germline)突变,该基因正常时编码p27细胞周期抑制因子(p27 cell cycle inhibitor)。在人类,其相应的基因是CDKN1B(编码p27),并在MEN患者中证实了这种突变(称之为MEN4)。

  芳香烃受体相互作用蛋白(aryl hydrocarbon receptor interacting protein,AIP)基因和编码p27KIP1蛋白的CDKN1B基因突变引起家族性单纯性垂体瘤(familial isolated pituitary adenoma,FIPA)和MEN-4,但垂体瘤以GH瘤为主,仅部分(3%)患者存在AIP突变。FIPA的共同特点是:①发病年龄相对较小;②肿瘤体积较大;③约15%的患者存在芳(香)烃受体相互作用蛋白基因(aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene,AIP)突变。

  与内分泌腺肿瘤发病相关的癌基因主要有c-myc、Rb、gsp、gip2、ras、hst及垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)。gsp基因及gip2基因激活,内源性GTP酶活性被抑制,Gs蛋白及Gi2蛋白α-亚基持续活化,后两者可分别看成是gsp癌基因和gip2癌基因产物。其他癌基因产物可直接引起核转录因子如AP-1、CREB和Pit-1活化,使激素分泌增多并启动肿瘤生长。癌基因亦可激活cAMP系统,刺激cyclin(细胞周期蛋白)D1和D3生成,诱导ras癌基因激活;ras癌基因与c-myc基因协同作用,使细胞循环周期受阻,加快细胞由G1期进入S期。

  约5%的垂体瘤为家族性,其中一半的家族性垂体瘤属于1型多发性内分泌腺肿瘤(MEN-1)和Carney复合症的一部分表现。McCune-Albright综合征、多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney复合症、家族性GH瘤和家族性PRL瘤的病因分别与Gsα、menin、1型α亚基蛋白激酶A(PRKAR1A)、AIP和p27(CDKN1B)基因突变有关。

  gsp(stimulating G protein,gsp,Gs)是G蛋白一种亚型,参与穿膜信号转导。约40%GH瘤有gsα基因点突变(gsp为癌基因,使Gsα-GTP酶活性丧失),导致G蛋白的持续性激活,细胞内cAMP过度堆积。通过CRER(cAMP response element-binding protein)途径使GH细胞增生,并分泌大量GH。垂体GH瘤可分为gsp阴性和阳性两类。gsp阳性的突变以R201C为多见,Q227L少见;gsp阳性GH瘤患者对TRH刺激的反应异常,但其他激素分泌性腺瘤似乎与Gsα关系不密切,如Gs突变在ACTH瘤中的发生率仅为6%,而无功能腺瘤、PRL和TSH腺瘤很少出现突变。gsp阳性肿瘤的浸润能力不高,突变型gsp的降解加速,升高的磷酸二酯酶活性又迅速移除cAMP,故必然有其他因素的参与肿瘤才能进一步生长。

  Ras原癌基因编码21kD蛋白质,具GTP酶活性。Ras原癌基因常在12、13、61、63位密码子发生突变,成为癌基因。突变蛋白的GTP酶活性和GAP活性均下降,使GTP结合的活性半衰期延长3~9倍。目前,仅在少数高侵袭性垂体腺瘤和垂体腺癌转移灶中发现H-ras错义突变。Ras基因点突变在垂体腺瘤的起始阶段不常见,可能在侵袭性垂体瘤和垂体腺癌转移及生长过程中发挥作用。

  蛋白激酶C(PKC)为Ca2+和磷脂依赖性蛋白激酶,参与细胞分泌、肌肉收缩、蛋白质和DNA合成以及细胞生长分化的调节。垂体腺瘤中PKC活性和蛋白表达高于正常垂体组织,侵袭性垂体腺瘤高于非侵袭性垂体腺瘤。垂体瘤和其他组织一样,FGF在肿瘤的生长、发育和分化中起着重要的调节作用,PKDδ的选择性抑制剂(rottlerin)可减弱FGF诱导的MAPK磷酸化,后者与抑制PRL基因的启动子表达有关。侵袭性垂体腺瘤中存在PKC-aV3区基因点突变。PKC抑制剂能抑制垂体瘤细胞的生长,诱导细胞凋亡。

  C-myc基因位于染色体8q24,编码p62蛋白,与DNA复制的启动有关。C-myc的表达随着垂体腺瘤恶性程度的增高而增强,表达高者其细胞增殖活性也升高;因此认为C-myc的表达高低是预测垂体腺瘤生物学行为的指标。垂体腺瘤有PTTG高表达,以分泌激素型肿瘤最明显,且侵袭性高于非侵袭性,PTTG作为一种转录因子促进FGF生成,后者是一种强力促有丝分裂物。

  垂体瘤与肿瘤抑制基因沉没(gene silencing)或与垂体瘤凋亡基因(pituitary tumour apoptosis gene,PTAG)的不适当甲基化有关。肿瘤抑制基因沉没和凋亡基因不适当甲基化的病因未明,可能与MEN-1突变有关,或与转录因子prop-1、GHRH、CRH、FGF-2、EGF、NGF等的生成过多有关。

  p53基因是人类肿瘤最常见的突变基因或缺失基因。复发性垂体腺瘤和50%的ACTH腺瘤有p53基因表达异常;在侵袭性腺瘤和垂体癌中,p53基因异常表达的细胞比率高于非侵袭性腺瘤,细胞增殖活性大于阴性者,提示p53基因异常表达是侵袭性垂体瘤的生物学行为标志。垂体腺瘤中p53基因家族成员p73和p33基因表达异常,具有相互协同或加强p53的作用。

  menin基因(1型多发性内分泌腺肿瘤基因,multiple endocrine neoplasia type 1 gene)位于染色体11q13上。多数MEN-1垂体腺瘤和10%~20%的散发性垂体腺瘤存在11q13位点的杂合性丢失(LOH),50%伴有其他等位基因突变。

  Rb基因位于染色体13q14,是细胞周期重要的调节蛋白,在细胞生长和增殖中发挥重要作用。侵袭性垂体腺瘤有Rb基因的LOH现象,而非侵袭性垂体腺瘤无此现象。Rb基因LOH可能在良性垂体腺瘤向恶性垂体腺瘤转变中发挥重要作用。

  nm23(嘌呤结合因子)基因有H1和H2两种同工异形体,编码嘌呤结合因子,具有抑制肿瘤生长作用。在侵袭性垂体腺瘤中,nm23的H2型变异体的表达明显减少,与肿瘤侵袭海绵窦呈负相关。

  FHIT(fragile histidine triad gene)基因位于染色体3p13.2,编码FHIT蛋白,其突变和缺失与许多肿瘤的发生有关。目前发现,垂体腺瘤中有FHIT基因多位点突变。

  周期素依赖性激酶(cyclindependent kinases,CDK)是一组受周期素(cyclin)调控的激酶,通过与周期素结合成为cyclin/CDKs复合物才具有激酶活性,在细胞周期调控过程中发挥重要作用。CDK受其抑制因子的调控,CDK抑制因子抑制正常垂体细胞生长。动物实验发现,p27kip1杂合子丢失可导致垂体腺瘤,腺瘤中的p27基因表达减少,109位点上有多态性变化和p16基因甲基化明显增加,而p16基因表达明显减少,但无基因突变或缺失。

  垂体瘤多为良性肿瘤,这可能主要与肿瘤细胞的增殖机制有关。细胞衰老(cellular senescence)的特点是细胞循环的静止,从而达到了最有效的抗增殖作用,引起细胞衰老的原因可能在于细胞DNA损害、染色体不稳定或非整倍体。

  一些研究提示,垂体瘤与甲基化(methylation)相关的肿瘤抑制基因沉没(gene silencing)或与垂体瘤凋亡基因(pituitary tumour apoptosis gene,PTAG)的不适当甲基化有关。

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  应用基因组学和蛋白组学技术发现,RAS、RET和BRAF是甲状腺乳头状癌和髓样癌的关键基因 。

  甲状腺腺瘤伴甲亢的病因和发病机制不明,但已确定与10多种刺激性G蛋白α亚基(Gsα)基因突变有关。Gsα突变后,腺苷环化酶有体质性激活(constitutional activation)而导致cAMP持续性产生,刺激甲状腺滤泡上皮细胞增殖和甲状腺激素合成和释放增多。另外,TSH受体基因突变可导致TSH受体自主激活。尽管垂体分泌的TSH量正常,但在TSH受体激活的情况下,则类似于垂体TSH瘤分泌,因而引起甲亢。已报告的Gsα和TSH受体突变见下表。

  Gsα和TSH受体突变

  

  在碘缺乏地区,TSHR和Gsα基因突变引起毒性甲状腺腺瘤的患病率高于高碘地区,这可能与缺碘本身可导致甲状腺滤泡上皮细胞增殖有关。

  

  Ⅱ型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN-2)又称为常染色体显性癌肿综合征(autosomal dominant cancer syndrome),其病因与细胞的种系突变有关。Janusze Voi等报道,在一组77例嗜铬细胞瘤患者中,有6例发生RET(转染重排,rearranged during transfection)原癌基因种系突变(7.8%,位于外显子11β的634密码子),其中4例伴有甲状腺髓样癌,血清PTH(31.88±2.87)pg/ml,降钙素0分钟为(0.23±0.14)ng/ml,2分钟为(0.49±0.21)ng/ml,5分钟为(0.48±0.21)ng/ml,间-甲氧儿茶酚胺(601.6±42.7)μg/24h,肾上腺素(1.94±0.17)μg/24h,去甲肾上腺素(13.96±1.3)μg/24h,CEA(9.94±4.3)ng/ml。这说明,临床诊断的嗜铬细胞瘤很可能是MEN-2的表现,必须定期追踪,并用RET原癌基因突变分析筛选MEN-2。MEN-2A和2B以及家族性甲状腺髓样癌均有RET基因突变,在散发性和家族性甲状腺髓样癌患者肿瘤中还存在外显子16突变。

  在滤泡上皮癌中,RET基因常因其他基因融合形成嵌合基因并重排而致病。RET基因有5种激活类型:RET/PTC-1、RET/PTC-2、RET/PTC-3、RET/PTC-4和RET/PTCS。这些重排是RET蛋白的酪氨酸激酶区与其他基因的5′端融合而成。RET/PTC-1与H4基因5′端融合,RET/PTC-2是RET蛋白的催化区与17号染色体RIα调节亚基的5′端融合,RET/ PTC-3是RET的激酶区与10号染色体上ELE1基因融合,RET/PTC-4和RET/PTCS是从切尔诺贝核泄漏后所发生的甲状腺乳头状癌细胞中分离出来的嵌合基因。其他基因5′端作为启动子而使RET蛋白中的酪氨酸激酶区激活,从而引起滤泡上皮癌。在甲状腺髓样癌中,RET蛋白突变使RET二聚体化从而使RET蛋白中的酪氨酸激酶被激活。

  分化良好的甲状腺癌癌细胞存在TSH受体基因的活化型突变以及与cAMP生成相关的G蛋白兴奋性α亚基基因突变,其细胞基底部的腺苷环化酶活性明显增高,形成高功能性甲状腺癌。G蛋白的兴奋性α亚基基因突变(Arg201或Gln227点突变)后,三磷酸鸟苷(GTP)的水解被抑制,可导致甲状腺腺瘤、垂体瘤或胰岛素瘤。

  有些甲状腺癌具有家族发病倾向,称为家族性非髓样甲状腺癌(familial nonmedullary thyroid cancer,FNMTC)。FNMTC主要与遗传因素有关;家族性腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP,Gardner综合征)有腺瘤样大肠息肉病基因的种系突变(APC gene germline mutation)。

  menin基因为抑癌基因,其突变可引起1型多发性内分泌腺肿瘤综合征。用微卫星标志分析肿瘤可发现肿瘤中均有杂合子丢失,因menin蛋白失活而导致肿瘤。在单独只有垂体肿瘤、甲状旁腺肿瘤和散发性甲状腺髓样癌中也检出有menin基因突变。

  脆性组氨酸三联基因(fragile histidine triad gene,FHIT)是一种肿瘤抑制基因,定位于3p14.2。在人类多种癌肿中有这种基因缺失。Zou等检查良性与恶性甲状腺肿瘤的标本时,发现8例良性肿瘤中有3例(38%),40例乳头状癌中有9例(23%),5例未分化癌中有2例和3个细胞系(SW579,C-33A。Hela阳性对照)有被截短了的FHIT表达。大多数缺失外显子4或5~7或8。因为翻译开始位点在外显子5,故这些被截短了的FHIT基因所表达的产物均无功能。因为在良性和恶性甲状腺肿瘤中均有FHIT基因异常,因此认为FHIT抑癌基因的灭活主要与甲状腺肿瘤发病机制的早期事件有关。

  CD蛋白:细胞黏附蛋白(cell adhesion protein,CD protein,CD)是一种只表达于粒细胞和单核细胞表面的糖蛋白,淋巴细胞T和B淋巴细胞有少量表达,但在受到刺激后,其表达迅速增加。CD97是一种多功能蛋白,在正常甲状腺组织中无表达,在已分化的甲状腺癌中CD97蛋白有低水平表达,而在未分化的甲状腺癌中呈高表达。据此认为,CD97蛋白对甲状腺癌细胞有去分化作用。此外,体细胞的APC基因15个外显子的第1309密码子突变与甲状腺乳头状癌有关。

  trk基因 :trk基因编码细胞表面的酪氨酸激酶蛋白,trk基因的表达只限于周围神经,是神经生长因子(NGF)受体之一。trk和RET蛋白一样,要与其他基因表达的蛋白结合才被激活。在甲状腺癌中,只在自发性乳头状癌细胞中检出trk基因激活。据此,trk基因重排可能在自发性甲状腺乳头状癌中起启动作用。

  c-met癌基因:met癌基因编码酪氨酸激酶,这种蛋白是肝细胞生长因子(HGF)或散播因子(scatter factor)的受体,两者的基因分别定位于7q21和7q31,均为原癌基因,其表达产物有很强的致分裂作用,同时促进细胞运动和侵犯。

  ras基因 :ras基因是一种原癌基因,其共同表达产物为p21蛋白。此种蛋白与核苷酸结合后,把信息从细胞表面传递到细胞核。这种基因突变的位点在密码子12/13(G→C突变)和61/59(8~25)。ras基因突导致其所表达的蛋白p21突变,后者刺激甲状腺滤泡上皮增生,但抑制细胞分化。自发性甲状腺滤泡细胞癌中有ras癌基因突变者约占30%。在由外放疗所引起的甲状腺乳头状癌中,ras突变与自发性乳头状癌中的频率相似(约30%)。但在核泄漏后引起的乳头状癌中无ras突变,提示在切尔诺贝核泄漏事故后的乳头状癌中,ras基因突变在儿童和成年人甲状腺癌发病中不重要。

  p53基因 :p53蛋白具有许多重要功能,包括基因转录、DNA合成和修复、细胞循环停止、衰老和程序性凋亡。p53基因如果发生点突变则对正常细胞生长的显性负调节作用丧失而导致癌细胞增殖。在未分化的甲状腺癌中,p53有较高频率表达,而在已分化的甲状腺癌中则否。因此p53基因失活是从已分化的甲状腺癌进展为未分化癌的关键事件。在内外放疗引起的甲状腺癌中,p53基因突变极少见。目前主要发现甲状腺癌p53基因突变,突变型p53mRNA、p53蛋白的表达明显增加,同时p53 基因呈高度甲基化状态。癌基因c-myc在甲状腺癌中亦呈高表达,伴有低甲基化状态,癌基因的低甲基化状态有利于c-myc基因的高表达,是癌基因转化细胞的一个重要原因。

  7号染色体长臂缺失或易位 :7号染色体长臂上存在许多抑癌基因,如发生缺失可导致甲状腺癌、消化道癌、恶性黑色素细胞瘤及Williams综合征。

免疫性不孕以排卵障碍/闭经或配偶伴相应自身

  RET原癌基因突变:甲状腺髓样癌是2型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN-2)的常见表现之一,与种系细胞RET原癌基因突变有关,患者除甲状腺髓样癌外,还可发生嗜铬细胞瘤和甲旁亢等。甲状腺髓样癌是2型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN-2)的常见表现之一,MEN-2与种系细胞RET原癌基因突变有关,患者除甲状腺髓样癌外,还可发生嗜铬细胞瘤和甲旁亢等。而体细胞的RET基因突变(仅发生于肿瘤细胞)见于一些散发性甲状腺髓样癌和散发性嗜铬细胞瘤患者。

  环境中的内分泌分裂剂(environmental endocrine disrupting chemicals,EDCs)如杀虫剂和工业废物与甲状腺肿瘤有一定关系。

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